專利名稱：緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可有效治療癌癥等的新穎緩釋制劑等。
背景技術(shù)：
關(guān)于具有優(yōu)異的腫瘤遷移抑素樣活性(metastin-like activity)的穩(wěn)定的腫瘤遷移抑素衍生物，舉例而言，已知專利文獻I中所述的化合物。此外，關(guān)于含有腫瘤遷移抑素或其衍生物的緩釋制劑，舉例而言，已知專利文獻2中所述的制劑。
[引用列表][專利文獻][專利文獻I]WO2OO7/72997[專利文獻2]TOO2/853"

發(fā)明內(nèi)容
[本發(fā)明所要解決的問題]為了獲得通過要求以不高的劑量獲得藥效而減少副作用、改善患者的便利性、通過降低給藥頻率來克服疼痛以及長時間產(chǎn)生藥效的益處，希望開發(fā)出一種可長時間緩慢釋放腫瘤遷移抑素衍生物并且具有作為臨床藥物的優(yōu)良性質(zhì)的緩釋制劑。特別地，希望開發(fā)出一種可長時間穩(wěn)定且緩釋化合物(I)或其鹽的制劑。[解決問題的方法]為了解決前述問題，本發(fā)明的發(fā)明人已進行深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)根據(jù)本申請的含有腫瘤遷移抑素衍生物或其鹽以及重均分子量為約5，000至約40，000的乳酸聚合物或其鹽的緩釋制劑，其在藥效、安全性、穩(wěn)定性、劑量、劑型及使用上具有臨床藥物所需的優(yōu)良性質(zhì)，最終完成本發(fā)明。更具體地，本發(fā)明涉及下列緩釋制劑以及該緩釋制劑的制造方法。[I] 一種緩釋制劑，其包含下式所示的化合物Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I)(在本說明書中，有時簡稱為化合物(I))或其鹽以及重均分子量為約5，000至約40，000的乳酸聚合物或其鹽；[2]如前述第[I]項所述的緩釋制劑，其中，該乳酸聚合物或其鹽的重均分子量為約 13，000 至約 17，000 ；[3]如前述第[I]或[2]項所述的緩釋制劑，其為3至6個月緩釋的制劑；[4]如前述第[I]至[3]項中任一項所述的緩釋制劑，其為癌癥的治療或預(yù)防劑；[5]如前述第[I]至[4]項中任一項所述的緩釋制劑，其為腸胃外制劑；以及[6] 一種治療或預(yù)防癌癥的方法，包括將有效量的前述第[I]至[5]項中任一項所述的緩釋制劑給予至哺乳動物；[7] 一種制造前述第[I]至[5]項中任一項所述的緩釋制劑的方法，該方法包括使下述乳液進行水中干燥法(in-water drying method)(l)W/0/W乳液，其通過乳化W/0乳液而獲得，所述W/0乳液包含含有化合物(I)或其鹽的內(nèi)水相以及含有乳酸聚合物或其鹽的油相，或(2) 0/W乳液，其通過乳化油相而獲得，所述油相包含化合物(I)或其鹽以及乳酸聚合物或其鹽；[8]如前述第[7]的方法，該方法包括使0/W乳液進行水中干燥法，所述0/W乳液是通過乳化油相而獲得，所述油相含有化合物(I)或其鹽以及乳酸聚合物或其鹽。此外，本發(fā)明也涉及一種緩釋制劑以及根據(jù)下列方面的治療方法。[9] 一種包含化合物(I)或其鹽以及重均分子量為約5，000至約40，000的乳酸聚合物或其鹽的緩釋制劑，該緩釋制劑以下述方式使用使化合物(I)或其鹽以約0.01至約 4mg/kg體重的劑量且以每3周或更久(優(yōu)選為I個月)一次的間隔給予至患者；[10] 一種包含化合物(I)或其鹽以及重均分子量為約5，000至約40，000的乳酸聚合物或其鹽的緩釋制劑，該緩釋制劑以下述方式使用使化合物(I)或其鹽以約O. 03至約12mg/kg體重的劑量且以每2個月或更久(優(yōu)選為3個月)一次的間隔給予至患者；[11] 一種包含化合物(I)或其鹽以及重均分子量為約5，000至約40，000的乳酸聚合物或其鹽的緩釋制劑，該緩釋制劑以下述方式使用使化合物(I)或其鹽以約O. 06至約24mg/kg體重的劑量且以每4個月或更久(優(yōu)選為6個月)一次的間隔給予至患者；[12]如前述第[9]至[11]項中任一項所述的緩釋制劑，其通過使用(l)W/0/W乳液或(2)0/W乳液的方法制造；[13]如前述第[I]至[5]及[9]至[12]項中任一項所述的緩釋制劑，其為用于治療或預(yù)防癌癥(例如，肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大腸癌、直腸癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、乳癌、腎臟癌、膀胱癌、腦瘤)、胰臟疾病(例如，急性或慢性胰腺炎、胰腺癌)、絨毛膜瘤、葡萄胎、侵襲性葡萄胎、流產(chǎn)、胚胎發(fā)育不全、糖代謝異常、脂肪沉積以及異常分娩的制劑；[14]如前述第[13]項所述的緩釋制劑，其為微囊制劑；以及[15] 一種治療或預(yù)防癌癥(例如，肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大腸癌、直腸癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、乳癌、腎臟癌、膀胱癌、腦瘤)、胰臟疾病(例如，急性或慢性胰腺炎)、絨毛膜瘤、葡萄胎、侵襲性葡萄胎、流產(chǎn)、胚胎發(fā)育不全、糖代謝異常、脂肪沉積以及異常分娩的方法，該方法包括將有效量的前述第[13]或[14]項所述的緩釋制劑給予至哺乳動物。[本發(fā)明的有利效果]本發(fā)明的緩釋制劑長時間(例如，3周或更久)緩慢且穩(wěn)定地釋放化合物(I)或其鹽，且也長時間發(fā)揮化合物(I)或其鹽的藥效。此外，本發(fā)明的緩釋制劑通過降低給藥頻率而改善患者的便利性，是作為臨床藥物的優(yōu)良制劑。
具體實施例方式本發(fā)明將于下文中更具體說明。本發(fā)明提供含有下式所示的腫瘤遷移抑素衍生物(于本說明書中，有時簡稱為化合物(I))或其鹽的緩釋制劑
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (I)(序列號1)。本發(fā)明所使用的化合物(I)可以鹽的形式存在。關(guān)于化合物(I)所形成的鹽，特別優(yōu)選藥理學(xué)上可接受的鹽。所述鹽的實例包括與無機酸(例如，鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸)形成的鹽；與有機酸(例如，乙酸、甲酸、丙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸)形成的鹽；與無機堿形成的鹽(例如，堿金屬鹽諸如鈉鹽及鉀鹽；堿土金屬鹽諸如鈣鹽及鎂鹽；鋁鹽；銨鹽)；以及與有機堿(例如，三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、N，N-二苯甲基乙二胺)形成的鹽?？墒褂糜诒景l(fā)明的化合物(I)所形成的鹽的優(yōu)選實例包括與乙酸形成的鹽。本發(fā)明所使用的化合物(I)或其鹽可通過已知的肽合成方法制造，更具體地，可通過W02007/72997中所述的方法制造。 本發(fā)明的緩釋制劑除了含有化合物(I)或其鹽之外，還含有重均分子量為約5，000至約40，000的乳酸聚合物(于本說明書中，有時簡稱為乳酸聚合物)或其鹽。 在本發(fā)明中，乳酸聚合物是指僅由乳酸所構(gòu)成的聚合物。本發(fā)明所使用的乳酸聚合物或其鹽的重均分子量為約5，000至約40，000，優(yōu)選為約5，000至約30，000，進一步優(yōu)選為約6，000至約20，000，以及進一步更優(yōu)選為約13，000至約 17,000。乳酸聚合物或其鹽的多分散性(polydispersity)(重均分子量/數(shù)均分子量)優(yōu)選為約1. 2至約4. 0，進一步優(yōu)選為約1. 5至約3. 5。本說明書中所使用的重均分子量以及多分散性是指通過凝膠滲透色譜(GPC)測量所獲得的值。各聚合物的重均分子量及含量分別為聚苯乙烯-當(dāng)量重均分子量(polystyrene-equivalent weight average molecular weight)及由該聚苯乙烯-當(dāng)量重均分子量計算而得的各聚合物的含量，其中，該聚苯乙烯-當(dāng)量重均分子量通過使用例如單分散聚苯乙烯作為標準物質(zhì)的GPC測量所獲得。各聚合物的重均分子量及含量可例如通過高速GPC設(shè)備(HLC-8120GPC,由Tosoh Corporation制造)測量。關(guān)于柱，可使用SuperH4000 X 2及Super H2000 (分別由Tosoh Corporation制造)。關(guān)于流動相，可使用四氫呋喃，且流速可設(shè)定為0. 6mL/分鐘。關(guān)于檢測方法，可使用差示折光率。應(yīng)注意，關(guān)于乳酸聚合物及其鹽，可使用市售可得的產(chǎn)品。在本發(fā)明中，乳酸聚合物可以鹽的形式存在。該鹽的實例包括與無機堿(例如，堿金屬諸如鈉及鉀；堿土金屬諸如鈣及鎂)及有機堿(例如，有機胺諸如三乙基胺；堿性氨基酸諸如精氨酸)形成的鹽；或與過渡金屬(例如，鋅、鐵、銅)形成的鹽；以及復(fù)合物鹽(complex salt)。本發(fā)明的緩釋制劑例如通過下述方法制造混合化合物⑴或其鹽以及乳酸聚合物或其鹽，且若需要，模制由此獲得的混合物。相對于乳酸聚合物或其鹽，化合物(I)或其鹽的使用量為例如約0. 01至約50%(w/w)，優(yōu)選為約0.1至約30%(w/w)?，F(xiàn)在，將于下文中更具體說明本發(fā)明的緩釋制劑的制造方法。(I)棒狀(rod-form)模制品等的制造方法(1-a)將乳酸聚合物或其鹽溶于有機溶劑(優(yōu)選為二氯甲烷等)中，并添加化合物(I)或其鹽的水溶液，接著乳化。真空干燥所得的乳液，以獲得具有化合物(I)或其鹽以及乳酸聚合物或其鹽均勻分散于其中的粉末。溫?zé)嵩摲勰?，并冷卻，以獲得片狀、膜狀、棒狀等模制品。溫?zé)釡囟葹槔缂s50至約100°C，以及冷卻溫度為例如約O至約40°C。化合物⑴或其鹽的使用量依據(jù)化合物(I)或其鹽的類型、預(yù)期藥理作用以及作用的持續(xù)時間等而變化；然而，相對于乳酸聚合物或其鹽，化合物(I)或其鹽的使用量為例如約O. 01至約50%(w/w)，優(yōu)選為約O.1至約30%(w/w),特別優(yōu)選為約I至約20%(w/w)。(1-b)將乳酸聚合物或其鹽溶于有機溶劑(優(yōu)選為二氯甲烷等)中，并均勻分散化合物(I)或其鹽。真空干燥所得的分散液，以獲得化合物(I)或其鹽均勻分散于乳酸聚合物或其鹽中的粉末。溫?zé)嵩摲勰?，并冷卻，以獲得片 狀、膜狀、棒狀等模制品。溫?zé)釡囟?、冷卻溫度及化合物⑴或其鹽的使用量與上節(jié)(Ι-a)中所述相同。(2)微囊(也稱為微球)的制造方法(2-a)水中干燥法微囊通過使⑴W(內(nèi)水相)/0(油相)/W(外水相)乳液或(^)0(油相)/胃(外水相)乳液進行水中干燥法而制得，其中，該W/0/W乳液通過乳化W(內(nèi)水相)/0 (油相)乳液而獲得，所述w(內(nèi)水相)/0(油相)乳液包含含有化合物(I)或其鹽的內(nèi)水相以及含有乳酸聚合物或其鹽的油相，而該0/W乳液通過乳化含有化合物(I)或其鹽以及乳酸聚合物或其鹽的油相而獲得。上述乳液(i)，即包含含有化合物(I)或其鹽的內(nèi)水相以及含有乳酸聚合物或其鹽的油相的W/0乳液，通過下述方法制得。首先，將化合物(I)或其鹽溶解、分散或懸浮于水中，以制得內(nèi)水相?；衔?I)或其鹽于水中的濃度為例如O. 001至90%(w/w)，優(yōu)選為O. 01至80%(w/w)。化合物(I)或其鹽的使用量依據(jù)化合物(I)或其鹽的類型、預(yù)期藥理作用以及作用的持續(xù)時間等而變化；相對于乳酸聚合物或其鹽，化合物(I)或其鹽的使用量為例如約O. 01至約50%(w/w),優(yōu)選為約O.1至約30%(w/w),進一步優(yōu)選為約I至約20%(w/w)。為了提高微囊中化合物⑴或其鹽的包封，若需要，可將藥物保留物質(zhì)(drugretaining substance)諸如明膠、瓊脂、海藻酸鈉、聚乙烯醇或堿性氨基酸(例如，精氨酸、組氨酸、賴氨酸)添加至內(nèi)水相中。藥物保留物質(zhì)的添加量，以重量計，通常為化合物(I)或其鹽的約O. 01至約10倍?？蓪?nèi)水相暫且冷凍干燥為粉末，然后加水溶解以獲得適當(dāng)?shù)臐舛?，接著再放置備用。另外，將乳酸聚合物或其鹽溶于有機溶劑中以制得油相。有機溶劑的實例包括鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳)、脂肪酸酯(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯)以及芳族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯)。其中，優(yōu)選為二氯甲烷。乳酸聚合物或其鹽于有機溶劑中的濃度依據(jù)乳酸聚合物或其鹽的類型與重均分子量以及有機溶劑的類型而變化；通常，下式所表示的值[乳酸聚合物或其鹽的重量/(有機溶劑的重量+乳酸聚合物或其鹽的重量)]X (100%)
為約O. 01至約90%(w/w)，優(yōu)選為約O. 01至約70%(w/w)。油相優(yōu)選不含有不溶物質(zhì)。利用均勻混合器等將化合物(I)或其鹽的水溶液、分散液或混懸液(內(nèi)水相)添力口、分散并乳化于所獲得的乳酸聚合物或其鹽的有機溶劑溶液(油相)中，以制造W/0乳液。當(dāng)于室溫(約19至25°C)制造W/0乳液時，所得的W/0乳液會隨著時間經(jīng)過而轉(zhuǎn)變?yōu)椴焕诙稳榛?說明于下文)的狀態(tài)(例如，凝膠狀態(tài))。于此情況下，有時難于以高產(chǎn)率(本文所使用的產(chǎn)率是指微囊中所含的化合物(I)或其鹽的重量與W/0乳液中所使用的化合物(I)或其鹽的重量的比率)制造微囊。為了防止該轉(zhuǎn)變，優(yōu)選將所制造的W/0乳液的溫度調(diào)控在31 °C或更高(優(yōu)選為31 至 33 0C )。另一方面，上述乳液(ii)，即含有化合物(I)或其鹽以及乳酸聚合物或其鹽的油相，通過下述方法制得。首先，制造乳酸聚合物或其鹽的有機溶劑溶液。關(guān)于有機溶劑，使用用于制造上述W/0乳液的相同有機溶劑。乳酸聚合物或其鹽于有機溶劑溶液中的濃度依據(jù)乳酸聚合物或其鹽的類型與重均分子量以及有機溶劑的類型而變化；通常，下式所表示的值[乳酸聚合物或其鹽的重量/(有機溶劑的重量+乳酸聚合物或其鹽的重量)]X (100%)為約O. 01至約70%(w/w)，優(yōu)選為約I至約60%(w/w)。接著，將化合物(I)或其鹽溶于或懸浮于乳酸聚合物或其鹽的有機溶劑溶液中，以制備油相。該油相也可通過下述方法制造將化合物(I)或其鹽溶于醇中以制備溶液，然后再將該溶液溶于或懸浮于乳酸聚合物或其鹽的有機溶劑溶液中。用于溶解化合物(I)或其鹽的醇的實例包括甲醇?？蛇x擇化合物(I)或其鹽的使用量，以使化合物(I)或其鹽與乳酸聚合物或其鹽的比率相似于制造上述(i)w/0乳液時所使用的比率。接著，將上述(i)W/0乳液或(ii)油相添加至外水相中，通過均勻混合器等分散并乳化(二次乳化)，以制得乳液(后文中，由W/0乳液所獲得的乳液有時稱為W/0/W乳液，而由(ii)油相所獲得的乳液有時稱為0/W乳液)。外水相的使用量，相對于W/0乳液或油相通常為約I至約10，000倍體積，優(yōu)選為約10至5，000倍體積且特別優(yōu)選為約50至約1，000倍體積。通常將乳化劑添加至外水相中。關(guān)于乳化劑，可使用這樣的乳化劑，只要其通常能形成穩(wěn)定的W/0/W乳液或0/W乳液。乳化劑的實例包括陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、卵磷脂、明膠及透明質(zhì)酸。其中，優(yōu)選為聚乙烯醇。乳化劑于外水相中的濃度通常為約O. 001至約20%(w/w),優(yōu)選為約O. 01至約10%(w/w),特別優(yōu)選為約O. 05至約5%(w/w)。使所獲得的W/0/W乳液或0/W乳液(后文中，其各自有時可簡稱為乳液)進行水中干燥法，以移除包含于乳液中的有機溶劑。依此方式，可制得微囊。 此外，除了使用前述W/0/W乳液或0/W乳液的方法外，還有一種使S (固相)/0 (油相)乳液進行水中干燥法的制造方法，其中，該S(固相)/0(油相)乳液包含含有化合物(I)或其鹽以及乳酸聚合物或其鹽的固相。首先，將乳酸聚合物或其鹽溶于有機溶劑中。于所得有機溶劑溶液中分散化合物(I)或其鹽。此時，可選擇化合物(I)或其鹽以及乳酸聚合物或其鹽的使用量，以使化合物(I)或其鹽與乳酸聚合物或其鹽的比率變成與制造上述⑴W/ο乳液時相同。此外，為了將化合物(I)或其鹽均勻分散于有機溶劑中，使用例如超聲照射、渦輪式攪拌器或勻漿器。接著，將所制備的S/0乳液進一步添加至外水相中，并通過使用例如超聲照射、渦輪式攪拌器或勻漿器進行分散及乳化，以制得乳液(后文中，有時候稱為s(固相)/0(油相)/W(水相)乳液)。之后，將油相溶劑蒸發(fā)，以制得微囊。此時，水相的體積一般選擇為油相的體積的約I倍至約10，000倍，進一步優(yōu)選為約10倍至約5，000倍，特別優(yōu)選為約50倍至約1，000倍。可將上述的乳化劑添加至外水相中。外水相的添加量以及添加至外水相中的乳化劑的類型和濃度與制造上述w/0/w乳液時所使用的相同。使所得的S/0/W乳液進行水中干燥法，以移除有機溶劑。依此方式，可制得微囊。通過使用W/0/W乳液、Ο/ff乳液、S/0/W乳液所獲得的微囊通過離心、過篩或過濾予以分離，接著，若需要，再使用蒸餾水洗滌，以移除附著于微囊表面的乳化劑等。之后，將微囊分散于蒸餾水等中，冷凍干燥，以及若需要，再溫?zé)嵋赃M一步移除微囊中的水及有機溶齊 。溫?zé)峥捎跍p壓下進行。關(guān)于溫?zé)岵襟E的條件，加熱干燥于下述溫度進行該溫度不低于本文所使用的乳酸聚合物或其鹽的玻璃轉(zhuǎn)移溫度，且微囊顆粒于該溫度并不會相互粘附。優(yōu)選地，加熱干燥于下述溫度范圍內(nèi)進行從乳酸聚合物或其鹽的玻璃轉(zhuǎn)移溫度至高于該玻璃轉(zhuǎn)移溫度約30°C的溫度。本文所使用的玻璃轉(zhuǎn)移溫度是指通過使用差示掃描量熱計以10至20°C /分鐘的升溫速率測量所獲得的溫度的中點。(2-b)相分離法當(dāng)通過此方法制造微囊時,將凝聚劑(coacervation agent)于攪拌下逐步添加至上述(2-a) “水中干燥法”中所述的W/0乳液中。依此方式，微囊經(jīng)沉淀并固化。凝聚劑的量選擇為油相體積的約O. 01至約1，000倍，優(yōu)選為約O. 05至約500倍，特別優(yōu)選為約O.1至約200倍。凝聚劑并無特別限制，只要其為可與有機溶劑混溶且不會將本發(fā)明的生物可降解聚合物溶解的聚合物化合物、礦物油類化合物或植物油類化合物等?？墒褂玫哪蹌┑木唧w實例包括硅油、芝麻油、大豆油、玉米油、棉籽油、椰子油、亞麻仁油、礦物油、正己烷及正庚烷。這些物質(zhì)可呈兩種或更多種的混合物形式使用。待所得的微囊分離后，使用庚烷等重復(fù)洗滌微囊，以將除了生理活性物質(zhì)及由本發(fā)明的生物可降解聚合物所形成的組成物以外的凝聚劑移除，然后減壓干燥。可選擇地，以上述(2-a) “水中干燥法”中所述的相同方式進行洗滌，接著再冷凍干燥并溫?zé)岣稍铩?2-c)噴霧干燥法當(dāng)通過此方法制造微囊時，將上述(2-a) “水中干燥法”中所述的W/0乳液通過噴嘴噴于噴霧干燥器的脫水室中，以在極短時間內(nèi)將微液滴中的有機溶劑揮發(fā)，而制得微囊。噴嘴的實例包括雙流體噴嘴型、壓力噴嘴型及旋轉(zhuǎn)盤型。之后，若需要，以上述(2-a)“水中干燥法”中所述的相同方式進行洗滌，接著可再冷凍干燥，并通過溫?zé)徇M一步干燥。
關(guān)于除了上述微囊以外的其它劑型，可提及微顆粒，其通過下述方法獲得通過例如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將上述(2-a) “水中干燥法”中所述的W/0乳液干燥成固體，同時通過調(diào)控真空度而將有機溶劑及水蒸發(fā)，然后再通過氣流粉碎機等進行粉碎。此外，將經(jīng)粉碎的微顆粒以上述(2-a) “水中干燥法”中所述的相同方式洗漆，然后可再冷凍干燥，并通過溫?zé)徇M一步干燥。在將上文章節(jié)(2-a)、(2-b)或(2_c)所制造的微囊分散于蒸餾水等中時，為了防止顆粒聚集(aggregation),可添加防聚集劑(aggregation preventing agent)。防聚集劑的實例包括水溶性多糖諸如甘露醇、乳糖、葡萄糖、淀粉(例如，玉米淀粉)及透明質(zhì)酸或其堿金屬鹽；蛋白質(zhì)諸如甘氨酸、纖維蛋白及膠原；以及無機鹽諸如氯化鈉及磷酸氫鈉。其中，優(yōu)選甘露醇。相對于微囊(100重量份)，防聚集劑的使用量優(yōu)選為約2至約100重量份，進一步優(yōu)選為約10至約25重量份。此外，可依上述(Ι-a)的實例中所述的相同方式將微囊溫?zé)岷笤倮鋮s，以獲得盤狀、膜狀及棒狀等的模制品。 化合物(I)或其鹽于微囊中的含量并無特別限制；然而，3個月緩釋制劑的含量為例如4%或更多至10%或更少，優(yōu)選為6%或更多至10%或更少。此外，6個月緩釋制劑的含量為例如4%或更多至18%或更少，優(yōu)選為6%或更多至16%或更少，更佳為7%或更多至10%或更少。鑒于本發(fā)明的緩釋制劑的緩釋時間，于前述各種制造方法中，優(yōu)選為下述制造方法該方法包括使通過乳化含有化合物(I)或其鹽以及乳酸聚合物或其鹽的油相而獲得的Ο/ff乳液進行水中干燥法。于前述各種制造方法中，在將乳酸聚合物或其鹽溶于有機溶劑中時，可將氧化鋅添加至有機溶劑中。相對于乳酸聚合物(100重量份)，氧化鋅的使用量為例如約O. 01至約100重量份，優(yōu)選為約O.1至約20重量份。此外，氧化鋅的粒度通常為約O. 001至約10 μ m，優(yōu)選為約O. 005至約I μ m。同樣地，通過使用氧化鋅所獲得的緩釋制劑具有優(yōu)異的特性，諸如“藥物的高包封率”、“長時間緩釋藥物的能力”等。在制造本發(fā)明的緩釋制劑時，可將化合物(I)或其鹽溶于揮發(fā)性鹽例如乙酸銨的水溶液中，經(jīng)冷凍干燥后再放置備用。依此方式通過使用乙酸銨處理而獲得的化合物(I)或其鹽的冷凍干燥產(chǎn)物具有小粒度及優(yōu)異的可操作性，因此有利于制造緩釋制劑。由此所獲得的本發(fā)明緩釋制劑，若有需要，可適當(dāng)?shù)睾兴幱锰砑觿?例如，穩(wěn)定齊U、防腐劑、安撫劑(soothing agent))。本發(fā)明的緩釋制劑的劑型實例包括腸胃外制劑(例如，注射劑、植入劑、栓劑)以及口服給藥劑(例如，固體制劑諸如膠囊劑、片劑、顆粒劑及粉末劑；液體制劑諸如糖漿劑、乳液及混懸劑)。穩(wěn)定劑的實例包括人血清白蛋白及聚乙二醇。防腐劑的實例包括苯甲醇及苯酹。安撫劑的實例包括苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)及普魯卡因鹽酸鹽(procaine hydrochloride)。在本發(fā)明的緩釋制劑中，化合物(I)或其鹽的含量通?？蛇m當(dāng)?shù)剡x擇為下述范圍相對于總體緩釋制劑，為約0.01至約33%(w/w)。
本發(fā)明的緩釋制劑的優(yōu)點在于化合物(I)或其鹽的血中藥物濃度在緩釋期間是穩(wěn)定的。本發(fā)明的緩釋制劑優(yōu)選為腸胃外制劑，且進一步優(yōu)選為注射劑。舉例而言，當(dāng)緩釋制劑呈微囊形式時，將微囊與分散劑(例如，表面活性劑諸如TWeen80及HC0-60 ；以及多糖諸如羧甲基纖維素、海藻酸鈉及透明質(zhì)酸)、防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)及等滲劑(例如，氯化鈉、甘露醇、山梨糖醇及葡萄糖)等組合使用，以制備水性混懸液。依此方式，可獲得緩釋注射劑。此外，緩釋注射劑也可通過下述方法獲得將微囊分散于植物油(諸如芝麻油及玉米油)或添加有磷脂(諸如卵磷脂)的植物油中，或者分散于中鏈甘油三酯(例如，Miglyol 812)中，以獲得油性混懸液。當(dāng)緩釋制劑呈例如微囊形式時，若使用作為混懸液注射劑的微囊的粒度符合通過注射針的多分散性及范圍，則該微囊的粒度可為令人滿意的。關(guān)于微囊的平均粒度，舉例而言，可述及約O.1至約300 μ m的范圍。微囊的平均粒度優(yōu)選落于下述范圍內(nèi)約I至約150 μ m,特別優(yōu)選為約2至約100 μ m。 前述微囊通過下述方法進行滅菌處理于無菌條件下進行所有制造步驟；以Y射線殺菌；以及添加滅菌劑。該方法并無特別限制。由于本發(fā)明的緩釋制劑的毒性低，因此可安全地口服或腸胃外給藥至哺乳動物(例如，人類、猴、狒狒、黑猩猩、豬、牛、羊、馬、狗、貓、小鼠、大鼠)。本發(fā)明的緩釋制劑可用于治療或預(yù)防與腫瘤遷移抑素的生理活性有關(guān)的所有疾病。特別地，本發(fā)明的緩釋制劑可有效地用于治療或預(yù)防癌癥(例如，肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大腸癌、直腸癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、乳癌、腎臟癌、膀胱癌、腦瘤)、胰臟疾病(例如，急性或慢性胰腺炎)、絨毛膜瘤、葡萄胎、侵襲性葡萄胎、流產(chǎn)、胚胎發(fā)育不全、糖代謝異常、脂肪沉積以及異常分娩。本發(fā)明的緩釋制劑特別適用為癌癥(優(yōu)選為前列腺癌)的治療劑或預(yù)防劑。本發(fā)明的緩釋制劑的劑量可依據(jù)活性成分(即，化合物(I)或其鹽)的類型與含量、劑型、釋放持續(xù)時間、給藥受試者、給藥途徑、給藥目的、靶標疾病及癥狀等而適當(dāng)?shù)剡x擇；然而，只要活性成分可于活體內(nèi)維持在藥物有效濃度達預(yù)期的持續(xù)時間，則該劑量可為令人滿意的。舉例而言，在治療成年癌癥患者方面，當(dāng)本發(fā)明的緩釋制劑經(jīng)例如注射給予而達到約I個月的緩釋時，化合物(I)或其鹽于每次給予的使用量為例如介于下述范圍內(nèi)約O. 01至約4mg/kg體重,且優(yōu)選為約O. 03至O. 6mg/kg體重。此夕卜，當(dāng)本發(fā)明的緩釋制劑經(jīng)注射給予而達到約3個月的緩釋時，化合物(I)或其鹽于每次給予的使用量為例如介于下述范圍內(nèi)約O. 03至約12mg/kg體重,且優(yōu)選為約O. 09至約1. 8mg/kg體重。此外，當(dāng)本發(fā)明的緩釋制劑經(jīng)注射給予而達到約6個月的緩釋時，化合物(I)或其鹽于每次給予的使用量為例如介于下述范圍內(nèi)約O. 06至約24mg/kg體重,且優(yōu)選為約O. 18至約3. 6mg/kg體重。給藥頻率為例如每個月I次、每3個月一次、每6個月一次，且可依據(jù)化合物(I)或其鹽的含量、劑型、釋放持續(xù)時間、靶標疾病及給藥受試者等而適當(dāng)?shù)剡x擇。關(guān)于本發(fā)明的緩釋制劑，所使用的優(yōu)選為I至8個月緩釋制劑(即，于I至8個月的期間內(nèi)緩慢釋放化合物
(I)或其鹽的制劑)，更優(yōu)選為I至6個月緩釋制劑，進一步優(yōu)選為3至6個月緩釋制劑，進一步更優(yōu)選為6個月緩釋制劑。此外，本發(fā)明的緩釋制劑可與用于各種疾病(化合物(I)或其鹽對所述各種疾病具有醫(yī)藥上有效的作用)的其它藥物(后文中，簡稱為聯(lián)用藥物)組合使用，尤其是下述藥物，諸如用于治療癌癥的化學(xué)治療劑、激素治療劑及免疫治療劑。于所述情況下，本發(fā)明的緩釋制劑與聯(lián)用藥物的給藥時間并無特別限制。本發(fā)明的緩釋制劑與聯(lián)用藥物可同時或間隔一段時間給予至給藥受試者。聯(lián)用藥物的劑量可基于臨床劑量而適當(dāng)?shù)剡x擇。此外，本發(fā)明的緩釋制劑與聯(lián)用藥物的共混比例可依據(jù)給藥受試者、給藥途徑、靶標疾病、癥狀及組合等而適當(dāng)?shù)剡x擇。化學(xué)治療劑的實例包括烷化劑(例如，環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、卡波醌(carboquone))、抗代謝物(例如，甲氨蝶呤(methotrexate)、5_氟尿啼卩定、替加氟(tegafur)、卡莫氟(carmofur)、UFT、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、依諾他濱(enocitabine)、巰嘌呤、巰嘌呤苷、硫鳥嘌呤)、抗癌癥抗生素物質(zhì)(例如，絲裂霉素(mitomycin)、阿霉素(adriamycin)、柔紅霉素(daunorubicin) 、表柔比星(epirubicin)、卩比柔比星(pirarubicin)、伊達比星(idarubicin)、博來霉素(bleomycin)、培洛霉素(peplomycin)、放線菌素(actinomycin))、植物衍生的抗癌劑(例如，長春新堿(vincristine)、長春堿(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、依托泊苷(etoposide)、喜樹減(camptothecin)、伊立替康(irinotecan))、順鉬(cisplatin)、卡鉬(carboplatin)、奈達鉬(nedaplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)及雌莫司汀(estramustine)。激素治療劑的實例包括腎上腺皮質(zhì)激素(例如，潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、醋酸可的松(cortisoneacetate))、雌激素(例如，雌二醇(estradiol)、塊雌醇(ethinylestradiol)、憐雌酌·(fosfestrol)、氯烯雌醚(chlorotrianisene))、抗雌激素(例如，環(huán)硫雄醇(epitiostanol)、美雄焼(mepitiostane)、他莫昔芬(tamoxifen)、氯米芬(clomiphene))、孕酮(例如，己酸輕孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、地屈孕酮(dydrogesterone)、甲輕孕酮(medroxyprogesterone)、塊諾酮(norethisterone)、塊諾酮(norethindrone))及 LHRH 衍生物(例如，乙酸亮丙瑞林(leuprorelin acetate))。免疫治療劑的實例包括微生物或細菌成分(例如，胞壁酰二肽(muramyldipeptide)衍生物、溶鏈菌(picibanil))、具有免疫增強活性的多糖(例如，香燕多糖(Ientinan)、西佐喃(sizofiran)、云芝多糖(krestin))、通過基因工程方法所獲得的細胞因子(例如，干擾素、白細胞介素2 (IL-2)、白細胞介素12(IL-12)、腫瘤壞死因子(TNF))及集落剌激因子(例如，粒細胞集落剌激因子、紅細胞生成素(erythiOpoietin))。此外，經(jīng)確認在動物模型或臨床實踐中具有改善惡病質(zhì)作用的藥物；更具體而言，環(huán)氧合酶抑制劑(例如，卩引哚美辛(indomethacin)) [Cancer Research, Vol. 49, pages5935to 5939，1989]、孕麗衍生物(例如，乙酸甲地孕麗(megesterol acetate))[Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, pages 213to 225，1994]、糖皮質(zhì)類固醇(例如，地塞米松(dexamethasone))、甲氧氯普胺(metoclopramide)類藥物、四氫大麻酷(tetrahydrocannabinol)類藥物(與上文所述的文獻相同)、脂肪代謝改善劑(例如，二十碳五烯酸)[British Journal of Cancer, Vol. 68, pages 314to 318，1993]、生長激素、IGF-1或抗誘發(fā)惡病質(zhì)因子的抗體(即，TNF-α、LIF、IL_6、制瘤素M(oncostatin M))可與本發(fā)明的緩釋制劑組合使用。
除此之外，用于治療或預(yù)防胎盤和胰臟疾病的一般藥物也可使用作為聯(lián)用藥物。所述藥物的實例包括一般臨床上所使用的抗炎劑、解熱/鎮(zhèn)痛劑、抗菌劑、抗病毒劑及激素劑。于本說明書中，當(dāng)堿或氨基酸等以縮寫表示時，其依據(jù)IUPAC IUB生物化學(xué)命名委員會或本領(lǐng)域中慣常使用的常規(guī)縮寫來表示。其實例如下所示。當(dāng)可理解地存在氨基酸的旋光異構(gòu)體時，除非另行指明，否則顯示為L-型氨基酸。Ac:乙?；鵄zaGly:氮雜甘氨酸Hyp 反式_4_羥基脯氨酸Leu:亮氨酸
Thr:蘇氨酸Arg(Me) :Νω-甲基精氨酸Phe :苯基丙氨酸Tyr:酪氨酸Trp :色氨酸Asn:天冬酰胺實施例本發(fā)明將于下文中通過實施例及測試實施例更具體說明；然而，本發(fā)明并不受限于所述實施例。除了活性成分夕卜，將例如日本藥典第15版(JapanesePharmacopeia, 15threvision)、日本藥物成分規(guī)范(Japanese Standards forPharmaceutical Ingredients)中所說明的物質(zhì)或藥物添加劑規(guī)范2003中所列的適合物質(zhì)作為下列實施例所述處方的成分(即，添加劑)使用。實施例1將乳酸聚合物(重均分子量Mw :6，500，數(shù)均分子量Mn :2，800，Mw/Mn比率2· 3 ；由 Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)(7.0417g)溶于二氯甲燒(13. 186g)中。稱取此溶液(15. 56g)并與在甲醇(2. 819g)中溶有化合物(I)的乙酸鹽(O. 7406g)的溶液共混，獲得油相。接著，將油相倒入已預(yù)先調(diào)整至約18°C的O. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40，由Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.制造)水溶液(I 升)中，并使用潤輪式均勻混合器(由Tokushukika制造)乳化,制備Ο/ff乳液(潤轉(zhuǎn)速度約7, OOOrpm)。攪拌Ο/ff乳液約3小時(水中干燥步驟)，并使用75 μ m標準篩網(wǎng)過篩,然后使用離心機(HIMACCR 5DL,由Hitachi, Ltd.制造)通過離心(旋轉(zhuǎn)速率約2，500rpm, 5分鐘)收集微球。將微球再次分散于蒸餾水中，并進一步離心，洗除游離物質(zhì)等。將所收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并添加甘露醇(0.855g)。將該混合物以冷凍干燥機(DF-01H，ULVAC)冷凍干燥，獲得微囊粉末?；衔?I)于所得微囊粉末中的含量為8. 1%。實施例2將乳酸聚合物(重均分子量Mw :8，000，數(shù)均分子量Mn :3，400，Mw/Mn比率2· 4 ；由 Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)(7. 0530g)溶于二氯甲燒(13. 269g)中。稱取此溶液(15.82g)并與在甲醇(2.832g)中溶有化合物(I)的乙酸鹽(O. 7398g)的溶液共混，獲得油相。接著，將油相倒入已預(yù)先調(diào)整至約18°C的O. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40，由Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.制造)水溶液(I 升)中，并使用潤輪式均勻混合器(由Tokushukika制造)乳化,制備Ο/ff乳液(潤轉(zhuǎn)速度約7, OOOrpm)。攪拌Ο/ff乳液約3小時(水中干燥步驟)，并使用75 μ m標準篩網(wǎng)過篩,然后使用離心機(HIMACCR 5DL,由Hitachi, Ltd.制造)通過離心(旋轉(zhuǎn)速率約2，500rpm, 5分鐘)收集微球。將微球再次分散于蒸餾水中，并進一步離心，洗除游離物質(zhì)等。將所收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并添加甘露醇(0.866g)。將該混合物以冷凍干燥機(DF-01H，ULVAC)冷凍干燥，獲得微囊粉末?；衔?I)于所得微囊粉末中的含量為8.4%。實施例3將乳酸聚合物(重均分子量Mw 10, 000，數(shù)均分子量Mn :4，000, Mw/Mn比率2. 5 ；由 Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)(7. 0405g)溶于二氯甲燒(13. 184g)中。稱取此溶液(15. 54g)并與在甲醇(2.82g)中溶有化合物(I)的乙酸鹽(O. 7397g)的溶液 共混，獲得油相。接著，將油相倒入已預(yù)先調(diào)整至約18°C的O. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40，由Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.制造)水溶液(I 升)中，并使用潤輪式均勻混合器(由Tokushukika制造)乳化,制備Ο/ff乳液(潤轉(zhuǎn)速度約7, OOOrpm)。攪拌Ο/ff乳液約3小時(水中干燥步驟)，并使用75 μ m標準篩網(wǎng)過篩,然后使用離心機(HIMACCR 5DL,由Hitachi, Ltd.制造)通過離心(旋轉(zhuǎn)速率約2，500rpm, 5分鐘)收集微球。將微球再次分散于蒸餾水中，并進一步離心，洗除游離物質(zhì)等。將所收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并添加甘露醇(0.840g)。將該混合物以冷凍干燥機(DF-01H，ULVAC)冷凍干燥，獲得微囊粉末?；衔?I)于所得微囊粉末中的含量為8.6%。實施例4將乳酸聚合物(重均分子量Mw :11，800，數(shù)均分子量Mn 4, 900, Mw/Mn比率2. 4 ;由 Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)(13. 3028g)溶于二氯甲燒(24. 15g)中。稱取此溶液(15.60g)并與在甲醇(2.83g)中溶有化合物(I)的乙酸鹽(O. 7417g)的溶液共混，獲得油相。接著，將油相倒入已預(yù)先調(diào)整至約18°C的O. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40，由Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.制造)水溶液(I 升)中，并使用潤輪式均勻混合器(由Tokushukika制造)乳化,制備Ο/ff乳液(潤轉(zhuǎn)速度約7, OOOrpm)。攪拌Ο/ff乳液約3小時(水中干燥步驟)，并使用75 μ m標準篩網(wǎng)過篩,然后使用離心機(HIMACCR 5DL,由Hitachi, Ltd.制造)通過離心(旋轉(zhuǎn)速率約2，500rpm, 5分鐘)收集微球。將微球再次分散于蒸餾水中，并進一步離心，洗除游離物質(zhì)等。將所收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并添加甘露醇(0.852g)。將該混合物以冷凍干燥機(DF-01H，ULVAC)冷凍干燥，獲得微囊粉末?；衔?I)于所得微囊粉末中的含量為8.6%。實施例5將乳酸聚合物(重均分子量Mw :8，000，數(shù)均分子量Mn :3，400,Mw/Mn比率2. 4 ;由Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)(13. 3374g)溶于二氯甲燒(24. 47g)中。稱取此溶液(15. 54g)并與在蒸餾水(0.60g)中溶有化合物(I)的乙酸鹽(O. 7450g)的水溶液共混，然后使用小型勻漿器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)速率約10，OOOrpm,30秒鐘)。接著，將W/0乳液調(diào)整至32°C并倒入已預(yù)先調(diào)整至約18°C的O. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40,由 Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.制造)水溶液(I 升)中，然后使用渦輪式均勻混合器(由Tokushukika制造)進行二次乳化，獲得W/0/W乳液(渦轉(zhuǎn)速度約7，OOOrpm)。攪拌W/0/W乳液約3小時(水中干燥步驟)，并使用75 μ m標準篩網(wǎng)過篩，然后使用離心機(HIMAC CR OTL，由Hitachi，Ltd.制造)通過離心(旋轉(zhuǎn)速率約2，500rpm，5分鐘)收集微球。將微球再次分散于蒸餾水中，并進一步離心,洗除游離物質(zhì)等。將所收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并添加甘露醇(O. 872g)。將該混合物以冷凍干燥機(DF-01H，ULVAC)冷凍干燥，獲得微囊粉末?；衔?I)于所得微囊粉末中的含量為7. 2%。實施例6將乳酸聚合物(重均分子量Mw 10, 000，數(shù)均分子量Mn :4，000, Mw/Mn比率2. 5 ；由 Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)(13. 3334g)溶于二氯甲燒(24. 30g)中。稱取此溶液(15. 90g)并與在蒸餾水(O. 60g)中溶有化合物(I)的乙酸鹽(O. 7554g)的水溶液共混，然后使用小型勻漿器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)速率約10，OOOrpm,30秒鐘)。接著，將W/0乳液調(diào)整至32°C并倒入已預(yù)先調(diào)整至約18°C的O. l%(w/w)聚乙烯 醇(EG-40,由 Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.制造)水溶液(I 升)中，然后使用渦輪式均勻混合器(由Tokushukika制造)進行二次乳化，獲得W/0/W乳液(渦轉(zhuǎn)速度約7，OOOrpm)。攪拌W/0/W乳液約3小時(水中干燥步驟)，并使用75 μ m標準篩網(wǎng)過篩，然后使用離心機(HIMAC CR OTL，由Hitachi，Ltd.制造)通過離心(旋轉(zhuǎn)速率約2，500rpm，5分鐘)收集微球。將微球再次分散于蒸餾水中，并進一步離心,洗除游離物質(zhì)等。將所收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并添加甘露醇(O. 864g)。將該混合物以冷凍干燥機(DF-01H，ULVAC)冷凍干燥，獲得微囊粉末。化合物(I)于所得微囊粉末中的含量為7. 2%。實施例7將乳酸聚合物(重均分子量Mw 11, 800，數(shù)均分子量Mn :4，900, Mw/Mn比率2. 4 ；由 Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)(13. 2307g)溶于二氯甲燒(24. 74g)中。稱取此溶液(15. 57g)并與在蒸餾水(O. 60g)中溶有化合物(I)的乙酸鹽(O. 7589g)的水溶液共混，然后使用小型勻漿器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)速率約10，OOOrpm,30秒鐘)。接著，將W/0乳液調(diào)整至32°C并倒入已預(yù)先調(diào)整至約18°C的O. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40,由 Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.制造)水溶液(I 升)中，然后使用渦輪式均勻混合器(由Tokushukika制造)進行二次乳化，獲得W/0/W乳液(渦轉(zhuǎn)速度約7，OOOrpm)。攪拌W/0/W乳液約3小時(水中干燥步驟)，并使用75 μ m標準篩網(wǎng)過篩，然后使用離心機(HIMAC CR OTL，由Hitachi，Ltd.制造)通過離心(旋轉(zhuǎn)速率約2，500rpm，5分鐘)收集微球。將微球再次分散于蒸餾水中，并進一步離心,洗除游離物質(zhì)等。將所收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并添加甘露醇(O. 845g)。將該混合物以冷凍干燥機(DF-01H，ULVAC)冷凍干燥，獲得微囊粉末?；衔?I)于所得微囊粉末中的含量為
6. 8%ο實施例8將乳酸聚合物(重均分子量Mw :6，500，數(shù)均分子量Mn :2，800，Mw/Mn比率2· 3 ；由 Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)(6. 2666g)溶于二氣甲燒(10. 975g)中。稱取此溶液(13. 20g)并與溶有化合物(I)的乙酸鹽(1.4825g)在甲醇(5. 61g)中的溶液共混，獲得油相。接著，將油相倒入已預(yù)先調(diào)整至約18°C的O. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40，由Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.制造)水溶液(I 升)中，并使用潤輪式均勻混合器(由Tokushukika制造)乳化,制備Ο/ff乳液(潤轉(zhuǎn)速度約7, OOOrpm)。攪拌Ο/ff乳液約3小時(水中干燥步驟)，并使用75 μ m標準篩網(wǎng)過篩,然后使用離心機(HIMACCR 5DL,由Hitachi, Ltd.制造)通過離心(旋轉(zhuǎn)速率約2，500rpm, 5分鐘)收集微球。將微球再次分散于蒸餾水中，并進一步離心，洗除游離物質(zhì)等。將所收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并添加甘露醇(0.851g)。將該混合物以冷凍干燥機(DF-01H，ULVAC)冷凍干燥，獲得微囊粉末?；衔?I)于所得微囊粉末中的含量為16.4%。實施例9將乳酸聚合物(重均分子量Mw :8，000，數(shù)均分子量Mn :3，400，Mw/Mn比率2· 4 ；由 Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)(6.2621g)溶于二氯甲燒(10. 948g)中。稱取此溶液(13. 22g)并與在甲醇(5.60g)中溶有化合物(I)的 乙酸鹽(1.4795g)的溶液共混，獲得油相。接著，將油相倒入已預(yù)先調(diào)整至約18°C的O. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40，由Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.制造)水溶液(I 升)中，并使用潤輪式均勻混合器(由Tokushukika制造)乳化,制備Ο/ff乳液(潤轉(zhuǎn)速度約7, OOOrpm)。攪拌Ο/ff乳液約3小時(水中干燥步驟)，并使用75 μ m標準篩網(wǎng)過篩,然后使用離心機(HIMACCR 5DL,由Hitachi, Ltd.制造)通過離心(旋轉(zhuǎn)速率約2，500rpm, 5分鐘)收集微球。將微球再次分散于蒸餾水中，并進一步離心，洗除游離物質(zhì)等。將所收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并添加甘露醇(0.854g)。將該混合物以冷凍干燥機(DF-01H，ULVAC)冷凍干燥，獲得微囊粉末。化合物(I)于所得微囊粉末中的含量為16.4%。實施例10將乳酸聚合物(重均分子量Mw 10, 000，數(shù)均分子量Mn :4，000, Mw/Mn比率2. 5 ；由 Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)(6. 2617g)溶于二氯甲燒(10. 971g)中。稱取此溶液(13. 18g)并與在甲醇(5.63g)中溶有化合物(I)的乙酸鹽(1.4775g)的溶液共混，獲得油相。接著，將油相倒入已預(yù)先調(diào)整至約18°C的O. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40，由Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.制造)水溶液(I 升)中，并使用潤輪式均勻混合器(由Tokushukika制造)乳化,制備Ο/ff乳液(潤轉(zhuǎn)速度約7, OOOrpm)。攪拌Ο/ff乳液約3小時(水中干燥步驟)，并使用75 μ m標準篩網(wǎng)過篩,然后使用離心機(HIMACCR 5DL,由Hitachi, Ltd.制造)通過離心(旋轉(zhuǎn)速率約2，500rpm, 5分鐘)收集微球。將微球再次分散于蒸餾水中，并進一步離心，洗除游離物質(zhì)等。將所收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并添加甘露醇(0.848g)。將該混合物以冷凍干燥機(DF-01H，ULVAC)冷凍干燥，獲得微囊粉末?；衔?I)于所得微囊粉末中的含量為15.5%。實施例11將乳酸聚合物(重均分子量Mw 11, 800，數(shù)均分子量Mn :4，900，Mw/Mn比率2. 4 ；由 Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)(13. 3028g)溶于二氯甲燒(24. 15g)中。稱取此溶液(13.46g)并與在甲醇(5. 75g)中溶有化合物(I)的乙酸鹽(1. 4821g)的溶液共混，獲得油相。接著，將油相倒入已預(yù)先調(diào)整至約18°C的O. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40，由Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.制造)水溶液(I 升)中，并使用潤輪式均勻混合器(由Tokushukika制造)乳化,制備Ο/ff乳液(潤轉(zhuǎn)速度約7, OOOrpm)。攪拌o/ff乳液約3小時(水中干燥步驟),并使用75 μ m標準篩網(wǎng)過篩,然后使用離心機(HIMACCR 5DL,由Hitachi, Ltd.制造)通過離心(旋轉(zhuǎn)速率約2，500rpm, 5分鐘)收集微球。將微球再次分散于蒸餾水中，并進一步離心，洗除游離物質(zhì)等。將所收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并添加甘露醇(0.857g)。將該混合物以冷凍干燥機(DF-01H，ULVAC)冷凍干燥，獲得微囊粉末?；衔?I)于所得微囊粉末中的含量為13.3%。實施例12將乳酸聚合物(重均分子量Mw :8，000，數(shù)均分子量Mn :3，400,Mw/Mn比率2. 4 ;由Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)(13. 3374g)溶于二氯甲燒(24. 47g)中。稱取此溶液(13.42g)并與在蒸餾水(1.20g)中溶有化合物(I)的乙酸鹽(1.4892g)的水溶液共混，然后使用小型勻漿器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)速率約10，OOOrpm,30秒鐘)。接著，將W/0乳液調(diào)整至32°C并倒入已預(yù)先調(diào)整至約18°C的O. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40,由 Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.制造)水溶液(I 升)中， 然后使用渦輪式均勻混合器(由Tokushukika制造)進行二次乳化，獲得W/0/W乳液(渦轉(zhuǎn)速度約7，OOOrpm)。攪拌W/0/W乳液約3小時(水中干燥步驟)，并使用75 μ m標準篩網(wǎng)過篩，然后使用離心機(HIMAC CR OTL，由Hitachi，Ltd.制造)通過離心(旋轉(zhuǎn)速率約2，500rpm，5分鐘)收集微球。將微球再次分散于蒸餾水中，并進一步離心,洗除游離物質(zhì)等。將所收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并添加甘露醇(O. 878g)。將該混合物以冷凍干燥機(DF-01H，ULVAC)冷凍干燥，獲得微囊粉末?；衔?I)于所得微囊粉末中的含量為13. 1%。實施例13將乳酸聚合物(重均分子量Mw 10, 000，數(shù)均分子量Mn :4，000, Mw/Mn比率2. 5 ；由 Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)(13. 3334g)溶于二氯甲燒(24. 30g)中。稱取此溶液(13. 38g)并與在蒸餾水(1. 21g)中溶有化合物(I)的乙酸鹽(1. 4866g)的水溶液共混，然后使用小型勻漿器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)速率約10，OOOrpm,30秒鐘)。接著，將W/0乳液調(diào)整至32°C并倒入已預(yù)先調(diào)整至約18°C的O. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40,由 Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.制造)水溶液(I 升)中，然后使用渦輪式均勻混合器(由Tokushukika制造)進行二次乳化，獲得W/0/W乳液(渦轉(zhuǎn)速度約7，OOOrpm)。攪拌W/0/W乳液約3小時(水中干燥步驟)，并使用75 μ m標準篩網(wǎng)過篩，然后使用離心機(HIMAC CR OTL，由Hitachi，Ltd.制造)通過離心(旋轉(zhuǎn)速率約2，500rpm，5分鐘)收集微球。將微球再次分散于蒸餾水中，并進一步離心,洗除游離物質(zhì)等。將所收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并添加甘露醇(O. 885g)。將該混合物以冷凍干燥機(DF-01H，ULVAC)冷凍干燥，獲得微囊粉末?；衔?I)于所得微囊粉末中的含量為12. 6%。實施例14將乳酸聚合物(重均分子量Mw : 11，800，數(shù)均分子量Mn 4, 900, Mw/Mn比率2· 4 ;由 Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)(13. 2307g)溶于二氯甲燒(24. 74g)中。稱取此溶液(13. 43g)并與在蒸餾水(1. 21g)中溶有化合物(I)的乙酸鹽(1. 4900g)的水溶液共混，然后使用小型勻漿器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)速率約10，OOOrpm,30秒鐘)。接著，將W/0乳液調(diào)整至32°C并倒入已預(yù)先調(diào)整至約18°C的O. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40,由 Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.制造)水溶液(I 升)中，然后使用渦輪式均勻混合器(由Tokushukika制造)進行二次乳化，獲得W/0/W乳液(渦轉(zhuǎn)速度約7，OOOrpm)。攪拌W/0/W乳液約3小時(水中干燥步驟)，并使用75 μ m標準篩網(wǎng)過篩，然后使用離心機(HIMAC CR OTL，由Hitachi，Ltd.制造)通過離心(旋轉(zhuǎn)速率約2，500rpm，5分鐘)收集微球。將微球再次分散于蒸餾水中，并進一步離心,洗除游離物質(zhì)等。將所收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并添加甘露醇(O. 885g)。將該混合物以冷凍干燥機(DF-01H，ULVAC)冷凍干燥，獲得微囊粉末?；衔?I)于所得微囊粉末中的含量為13. 0%。實施例15將乳酸聚合物(重均分子量Mw 14, 300，數(shù)均分子量Mn :5，400，Mw/Mn比率2· 7 ;由 Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)(6. 24g)溶于二氯甲燒(10. 92g)中。稱取此溶液(13. 28g)并與在甲醇(5. 73g)中溶有化合物(I)的乙酸鹽(1. 3619g)的溶液共混，獲得油相。接著，將油相倒入已預(yù)先調(diào)整至約18°C的O. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40,由Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.制造)水溶液(I 升)中，并使用潤輪式 均勻混合器(由Tokushukika制造)乳化,制備Ο/ff乳液(潤轉(zhuǎn)速度約7, OOOrpm)。攪拌Ο/ff乳液約3小時(水中干燥步驟)，并使用75 μ m標準篩網(wǎng)過篩,然后使用離心機(HIMACCR 5DL,由Hitachi, Ltd.制造)通過離心(旋轉(zhuǎn)速率約2，500rpm, 5分鐘)收集微球。將微球再次分散于蒸餾水中，并進一步離心，洗除游離物質(zhì)等。將所收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并添加甘露醇(O. 740g)。將該混合物以冷凍干燥機(DF-01H，ULVAC)冷凍干燥，獲得微囊粉末?；衔?I)于所得微囊粉末中的含量為15. 1%。實施例16將乳酸聚合物(重均分子量Mw 16, 000，數(shù)均分子量Mn :6，000, Mw/Mn比率2. 7 ；由 Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)(6. 26g)溶于二氯甲燒(10. 98g)中。稱取此溶液(13. 27g)并與在甲醇(5.61g)中溶有化合物(I)的乙酸鹽(1.3627g)的溶液共混，獲得油相。接著，將油相倒入已預(yù)先調(diào)整至約18°C的O. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40,由Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.制造)水溶液(I 升)中，并使用潤輪式均勻混合器(由Tokushukika制造)乳化,制備Ο/ff乳液(潤轉(zhuǎn)速度約7, OOOrpm)。攪拌Ο/ff乳液約3小時(水中干燥步驟)，并使用75 μ m標準篩網(wǎng)過篩,然后使用離心機(HIMACCR 5DL,由Hitachi, Ltd.制造)通過離心(旋轉(zhuǎn)速率約2，500rpm, 5分鐘)收集微球。將微球再次分散于蒸餾水中，并進一步離心，洗除游離物質(zhì)等。將所收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并添加甘露醇(O. 740g)。將該混合物以冷凍干燥機(DF-01H，ULVAC)冷凍干燥，獲得微囊粉末?；衔?I)于所得微囊粉末中的含量為15.7%。實施例17將乳酸聚合物(重均分子量Mw 14, 300，數(shù)均分子量Mn :5，400，Mw/Mn比率2· 7 ;由 Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)(7. 02g)溶于二氯甲燒(13. 18g)中。稱取此溶液(15.64g)并與在甲醇(5. 57g)中溶有化合物(I)的乙酸鹽(O. 6799g)的溶液共混，獲得油相。接著，將油相倒入已預(yù)先調(diào)整至約18°C的O. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40,由Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.制造)水溶液(I 升)中，并使用潤輪式均勻混合器(由Tokushukika制造)乳化,制備Ο/ff乳液(潤轉(zhuǎn)速度約7, OOOrpm)。攪拌o/ff乳液約3小時(水中干燥步驟),并使用75 μ m標準篩網(wǎng)過篩,然后使用離心機(HIMACCR 5DL,由Hitachi, Ltd.制造)通過離心(旋轉(zhuǎn)速率約2，500rpm, 5分鐘)收集微球。將微球再次分散于蒸餾水中，并進一步離心，洗除游離物質(zhì)等。將所收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并添加甘露醇(O. 740g)。將該混合物以冷凍干燥機(DF-01H，ULVAC)冷凍干燥，獲得微囊粉末?；衔?I)于所得微囊粉末中的含量為8.4%。實施例18將乳酸聚合物(重均分子量Mw 16, 000，數(shù)均分子量Mn :6，000, Mw/Mn比率2. 7 ；由 Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)(7. Olg)溶于二氯甲燒(13. Hg)中。稱取此溶液(15. 50g)并與在甲醇(5.61g)中溶有化合物(I)的乙酸鹽(0.6870g)的溶液共混，獲得油相。接著，將油相倒入已預(yù)先調(diào)整至約18°C的O. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40,由Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.制造)水溶液(I 升)中，并使用潤輪式均勻混合器(由Tokushukika制造)乳化,制備Ο/ff乳液(潤轉(zhuǎn)速度約7, OOOrpm)。攪拌Ο/ff乳液約3小時(水中干燥步驟)，并使用75 μ m標準篩網(wǎng)過篩,然后使用離心機(HIMACCR 5DL,由Hitachi, Ltd.制造)通過離心(旋轉(zhuǎn)速率約2，500rpm, 5分鐘)收集微球。將 微球再次分散于蒸餾水中，并進一步離心，洗除游離物質(zhì)等。將所收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并添加甘露醇(O. 768g)。將該混合物以冷凍干燥機(DF-01H，ULVAC)冷凍干燥，獲得微囊粉末?；衔?I)于所得微囊粉末中的含量為9.2%。比較例I在此例中，將溶有乳酸聚合物的二氯甲烷溶液與在蒸餾水中溶有化合物(II) (Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2)(序列號2)的乙酸鹽的水溶液的溶液混合物以迷你混合器懸浮，該溶液混合物凝膠化。因此，無法獲得W/0乳液。測試實施例1將實施例15的微囊粉末(以游離化合物⑴計，為9.6mg)分散于分散介質(zhì)(O. 9mL)(溶有羧甲基纖維素(5. 50mg)、聚山梨酯80(0. 90mg)及甘露醇(45. Omg)的溶液)中，然后使用22G注射針經(jīng)皮下給予至大鼠的背部。于給予后的預(yù)定時間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血液樣本，并測量血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果，證實化合物(I)的緩釋時間為約22周。測試實施例2將實施例16的微囊粉末(以游離化合物(I)計，為9. 6mg)分散于分散介質(zhì)(O. 9mL)(溶有羧甲基纖維素(5. 50mg)、聚山梨酯80 (O. 90mg)及甘露醇(45. Omg)的溶液)中，然后使用22G注射針經(jīng)皮下給予至大鼠的背部。于給予后的預(yù)定時間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血液樣本，并測量血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果，證實化合物(I)的緩釋時間為約24周。測試實施例3將實施例17的微囊粉末(以游離化合物⑴計，為9.6mg)分散于分散介質(zhì)(O. 9mL)(溶有羧甲基纖維素(5. 50mg)、聚山梨酯80(0. 90mg)及甘露醇(45. Omg)的溶液)中，然后使用22G注射針經(jīng)皮下給予至大鼠的背部。于給予后的預(yù)定時間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血液樣本，并測量血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果，證實化合物(I)的緩釋時間為約22周。
測試實施例4將實施例5的微囊粉末(以游離化合物(I)計，為4. 8mg)分散于分散介質(zhì)(O. 9mL)(溶有羧甲基纖維素(5. 50mg)、聚山梨酯80(0.90mg)及甘露醇(45. Omg)的溶液)中，然后使用22G注射針經(jīng)皮下給予至大鼠的背部。于給予后的預(yù)定時間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血液樣本，并測量血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果，證實化合物(I)的緩釋時間為約15周。測試實施例5將實施例6的微囊粉末(以游離化合物(I)計，為4. 8mg)分散于分散介質(zhì)(O. 9mL)(溶有羧甲基纖維素(5. 50mg)、聚山梨酯80(0.90mg)及甘露醇(45. Omg)的溶液)中，然后使用22G注射針經(jīng)皮下給予至大鼠的背部。于給予后的預(yù)定時間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血液樣本，并測量血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果，證實化合物(I)的緩釋時間為約15周。
測試實施例6將實施例7的微囊粉末(以游離化合物(I)計，為4. 8mg)分散于分散介質(zhì)(O. 9mL)(溶有羧甲基纖維素(5. 50mg)、聚山梨酯80(0.90mg)及甘露醇(45. Omg)的溶液)中，然后使用22G注射針經(jīng)皮下給予至大鼠的背部。于給予后的預(yù)定時間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血液樣本，并測量血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果，證實化合物(I)的緩釋時間為約18周。工業(yè)適用性本發(fā)明的緩釋制劑長時間緩慢且穩(wěn)定地釋放腫瘤遷移抑素衍生物，且也長時間發(fā)揮腫瘤遷移抑素衍生物的藥效。此外，本發(fā)明的緩釋制劑可降低給藥頻率，由此改善患者的便利性，并可使用作為臨床藥物。
權(quán)利要求
1.緩釋制劑，其包含下式所示的化合物或其鹽 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 以及重均分子量為約5，OOO至約40，000的乳酸聚合物或其鹽。
2.權(quán)利要求1的緩釋制劑，其中，該乳酸聚合物或其鹽的重均分子量為約13，000至約17，000。
3.權(quán)利要求1的緩釋制劑，其為3至6個月緩釋的制劑。
4.權(quán)利要求1的緩釋制劑，其為癌癥的治療或預(yù)防劑。
5.權(quán)利要求1的緩釋制劑，其為腸胃外制劑。
6.治療或預(yù)防癌癥的方法，該方法包括將有效量的權(quán)利要求1的緩釋制劑給予至哺乳動物。
7.制造權(quán)利要求1的緩釋制劑的方法，該方法包括使下述乳液進行水中干燥法 (1)ff/0/ff乳液，其通過乳化WO乳液而獲得，所述WO乳液包含含有下式所示的化合物或其鹽的內(nèi)水相以及含有乳酸聚合物或其鹽的油相， Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2,或 (2)0/ff乳液，其通過乳化油相而獲得，所述油相包含由下式所示的化合物或其鹽以及乳酸聚合物或其鹽，Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH20
8.權(quán)利要求7的方法，該方法包括使0/W乳液進行水中干燥法，所述0/W乳液是通過乳化油相而獲得，所述油相含有下式所示的化合物或其鹽以及乳酸聚合物或其鹽Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH20
全文摘要
本發(fā)明涉及緩釋制劑，其包含腫瘤遷移抑素衍生物以及重均分子量為約5,000至約40,000的乳酸聚合物或其鹽。本發(fā)明的緩釋制劑長時間緩慢且穩(wěn)定地釋放化合物(I)或其鹽，并長時間發(fā)揮化合物(I)或其鹽的藥效。此外，本發(fā)明的緩釋制劑通過降低給藥頻率而改善患者的便利性，因此是作為臨床藥物的優(yōu)良制劑。
文檔編號A61K47/34GK103025343SQ201180030779
公開日2013年4月3日 申請日期2011年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月25日
發(fā)明者布藤智康, 平光, 水上清太郎, 村田直之 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社