專利名稱：含有至少一種孕激素和至少一種雌激素的替代治療用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于替代治療及口服避孕用的制劑。更具體的說，本發(fā)明在一方面涉及緩解卵巢減少或停止產(chǎn)生雌激素(如當(dāng)絕經(jīng)時(shí))的效應(yīng)。替代治療主要是誘導(dǎo)經(jīng)閉而幾乎不流失血液。
在絕經(jīng)期間和絕經(jīng)后，這些效應(yīng)包括潮紅和盜汗、陰道萎縮(可引起性交困難)、骨脫鈣、心血管疾病的增加以及具有通常很難說明的因果聯(lián)系的心理癥狀。
目前，已應(yīng)用了不同類型的替代治療，包括使用一種或多種雌激素以及一種或多種孕激素的激素療法。
根據(jù)第一種治療，給予低劑量的雌激素和孕激，但是這種治療對脫鈣和心血管疾病無效。
在另一治療中，盡可能遵循雌激素和孕激素的自然周期。這種治療不可避免的引起了月經(jīng)，并且具有降低患子宮癌危險(xiǎn)性的優(yōu)點(diǎn)。
根據(jù)另一治療，僅給予雌激素，其劑量在月經(jīng)出血的閾值以下。但是這種治療具有增加患子宮癌危險(xiǎn)性的缺陷。
根據(jù)最近的已知療法，持續(xù)給予雌激素和孕激素，這樣子宮內(nèi)膜不會(huì)增殖。但是這種治療的缺陷是伴有難以接受的輕微不規(guī)則出血的高發(fā)生率。
本發(fā)明的目的是提供一種替代治療，其中上述缺陷以最低程度出現(xiàn)，同時(shí)目的是引起經(jīng)閉而經(jīng)過長期(數(shù)月到數(shù)年)沒有明顯的血液流失。
另一方面，本發(fā)明涉及可用于連續(xù)口服避孕的制劑。
連續(xù)服用口服避孕藥經(jīng)常會(huì)發(fā)生中間出血。本發(fā)明的制劑可誘導(dǎo)規(guī)律性的月經(jīng)出血，其延長了月經(jīng)周期或者最終導(dǎo)致穩(wěn)定的經(jīng)閉，但是其的特征是最佳的(周期)控制和/或減少了中間出血的發(fā)生率。
EP-A-559 240公開了用于替代治療和口服避孕用的制劑，其中雌激素的劑量恒定，而孕激素的劑量周期性變化。
但是，其在抑制子宮內(nèi)膜出血方面的改善是微不足道的。此外，由于使用較高劑量的孕激素比低劑量的效果好，所以周期性使用不同劑量的雌激素似乎不合邏輯。
本發(fā)明基于一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)，即當(dāng)周期性使用不同劑量的雌激素時(shí)，可完全避免發(fā)生血液的流失和中間出血。雌激素的劑量因此而變化，這樣雌激素占優(yōu)勢期及孕激素占優(yōu)勢期可以一個(gè)足夠短的周期性而交互存在。雌激素劑量的這種短周期性對于避免血液流失是必需的。
完全給予一種劑量隨時(shí)間恒定的孕激素或雌激素以及在至少兩個(gè)劑量水平時(shí)間上變化的雌激素或孕激素，可能會(huì)誘導(dǎo)預(yù)期的經(jīng)閉而經(jīng)過長期沒有血液的流失。
本發(fā)明因而涉及一種用于替代治療及口服避孕用的制劑，其含有至少一種孕激素和至少一種雌激素，其中雌激素的劑量周期性變化，從而避免了血液流失。
需說明的是，制備成這種制劑應(yīng)獲得孕激素或雌激素恒定的血藥濃度，而雌激素的血藥濃度則在兩個(gè)血藥濃度之間變化。周期必須足夠短，一般小于10天，通常小于7天。周期通常為2-9天，優(yōu)選2-6天。然而很明顯，周期性取決于所用的雌激素和孕激素以及所應(yīng)用的劑量。通過常規(guī)的實(shí)驗(yàn)易于確定周期及雌激素和孕激素的濃度。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例，該制劑含有恒定的孕激素劑量，而雌激素的劑量在兩個(gè)水平變化。建議使用這種制劑，因?yàn)槠淇筛_定的長期避免血液流失。
根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)例，該制劑中的孕激素和雌激素的劑量不定，其可以為不同的比例，這樣避免了血液的流失并誘導(dǎo)了絕經(jīng)。
可使用所有已知的孕激素，例如孕酮 300-900mg/天醋炔諾酮 2-5mg/天甲孕酮 1-5mg/天d-甲基炔諾酮 30-150μgr/天甲烯甲炔諾 30-150μgr/天肟炔諾酯 30-150μgr/天環(huán)丙氯地孕酮 0.2-2mg/天甲地妊娠素 10-150μg/天3-ketodesogestrel10-150μg/天drospirenon 0.2-0.3mg/天或者其的結(jié)合物。應(yīng)說明的是，該制劑可以含有一種或多種孕激素和雌激素。
很明顯，孕激素和雌激素的含量取決于患者(體質(zhì)和年齡)、所使用的孕激素和雌激素、抗孕激素和抗雌激素以及其的給藥形式。
孕激素和雌激素可用于替代治療的口服、透皮、非腸道或植入等給藥形式。該制劑可以是例如含有孕激素和雌激素的給藥形式，第二種可能的給藥形式是含有孕激素及增加了劑量的雌激素。孕激素和雌激素可以存在于相同的但分離的給藥形式中，或者存在于相互不同的給藥形式中。例如孕酮可以為植入給藥形式，而雌激素是口服、透皮或非腸道給藥形式(其的劑量應(yīng)考慮本發(fā)明所需的時(shí)間)。
可使用的口服給藥形式包括片劑、膠囊、糖漿和溶液劑。透皮給藥形式包括凝膠和硬膏劑。在按時(shí)間順序排列的片劑(孕激素和雌激素為所需的比例和周期性)中可使用條帶(strips)。非腸道給藥形式包括注射液等。植入給藥形式包括例如已知的植入性持續(xù)釋放制劑。
口服避孕用制劑包括常見形式的雌激素和孕激素。
本發(fā)明的制劑經(jīng)3-12個(gè)月給予40個(gè)絕經(jīng)婦女。通過使用本發(fā)明的聯(lián)合制劑，可在多于90％的婦女中獲得穩(wěn)定的經(jīng)閉，其中所觀察到的臨床耐受(其中婦女在周期為約1周的固定的或變化的孕激素劑量之間未覺察到任何主觀性差異)令人滿意。
將本發(fā)明的制劑用于口服避孕藥可以減少中間出血。
實(shí)施例1本發(fā)明的一種制劑包括A型片，其含有10微克炔雌醇、1mg戊酸雌二醇和0.5mg炔諾酮，B型片含有15微克而不是10微克炔雌醇。通過交替給予片A和片B7天后即產(chǎn)生經(jīng)閉而長期沒有血液的流失。
實(shí)施例2本發(fā)明的一種制劑含有1mg炔諾酮或0.5mg環(huán)丙氯地孕酮和2mg戊酸雌二醇。該制劑另外含有B型片，其含有3mg而不是2mg戊酸雌二醇。通過將片A和片B或者片B和片A交替給予(4-5天)，即產(chǎn)生經(jīng)閉而長期沒有血液的流失。
實(shí)施例3本發(fā)明的一種制劑包括A型片，其含有15微克炔雌醇和1mg戊酸雌二醇及1mg炔諾酮。該制劑另外含有B型片，其含有1.5mg而不是1mg炔諾酮。通過交替給予片A和片B(周期為4-7天)即產(chǎn)生經(jīng)閉而長期沒有血液的流失。
實(shí)施例4本發(fā)明的口服避孕(具有最佳周期控制)用制劑包括A型片，其含有20μg炔雌醇和75μg甲地妊娠素。該制劑還包括B型片，其含有30μg而不是20μg炔雌醇。將片A和B交替使用4個(gè)周期(6天一周期)。
實(shí)施例5本發(fā)明的口服避孕(具有最佳周期控制)用制劑包括A型片，其含有15μg炔雌醇和75μg甲地妊娠素，以及B型片，其含有25μg而不是15μg炔雌醇。將片A和B交替使用4個(gè)周期(6天一周期)。
實(shí)施例4和5僅使用炔雌醇，目的是使用一種盡可能低的雌激素劑量。但是，也可使用較高劑量的雌激素。除了使用恒定的孕激素劑量外，也可根據(jù)不同的雌激素量同時(shí)和/進(jìn)行性變動(dòng)使用變化的劑量。
實(shí)施例6本發(fā)明的口服避孕用制劑包括A型片，其含有20μg炔雌醇和75μg甲地妊娠素，以及B型片，其含有30μg炔雌醇和75μg甲地妊娠素及50μg onapristone。將片A和B交替使用4個(gè)周期(6天一周期)。4個(gè)周期后，重復(fù)整個(gè)周期(沒有空閑期)。
實(shí)施例7本發(fā)明的激素替代治療用制劑包括A型片，其含有2μg戊酸雌二醇和50μg甲地妊娠素。B型片含有3μg戊酸雌二醇和25-100μgonapristone。通過交替給予片A和B7天后即產(chǎn)生經(jīng)閉而長期沒有血液的流失。
對于專業(yè)人員來說，在實(shí)施例中周期性給予抗孕激素或抗雌激素(單獨(dú)或與雌激素和/或孕激素一起交替使用)是顯而易見的。例如，將抗孕激素以恒定劑量加入實(shí)際的及上述雌激素和孕激素的聯(lián)合物中而作為激素替代治療和避孕藥的產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.用于替代治療和口服避孕用的制劑，其含有至少一種孕激素和至少一種雌激素，其中雌激素的劑量周期性變化從而避免了血液的流失。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中的周期少于10天，優(yōu)選少于7天。
3.權(quán)利要求1或2的制劑，其中的周期為2-9天，優(yōu)選2-6天。
4.權(quán)利要求1-3的制劑，其中孕激素的劑量恒定，而雌激素的劑量變化。
5.權(quán)利要求1-3的制劑，其中孕激素的劑量和雌激素的劑量以一種避免血液流失的劑量比變化。
6.權(quán)利要求1-5的制劑，其中的孕激素包括孕酮 300-900mg/天醋炔諾酮 0.2-5mg/天甲孕酮 1-5mg/天d-甲基炔諾酮 30-150μgr/天甲烯甲炔諾 30-150μgr/天肟炔諾酯 30-150μgr/天環(huán)丙氯地孕酮 0.2-2mg/天甲地妊娠素 10-150μg/天3-ketodesogestrel10-150μg/天drospirenon 0.2-0.3mg/天或者其的結(jié)合物。
7.權(quán)利要求1-6的制劑，其中雌激素包括炔雌醇 5-15微克/天戊酸雌二醇 1-4mg/天雌二醇1-2mg/天結(jié)合雌二醇0.3-1.25mg/天雌三醇1-4mg/天或者其的結(jié)合物。
8.權(quán)利要求1-7的制劑，其含有抗孕激素。
9.權(quán)利要求1-8的制劑，其含有抗雌激素。
10.權(quán)利要求1-9的制劑，其在口服、透皮、非腸道和/或植入給藥形式中含有孕激素和/或雌激素。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于替代治療和口服避孕用制劑，其含有至少一種孕激素和至少一種雌激素，其中雌激素的劑量周期性(周期優(yōu)選少于10天，更優(yōu)選少于7天)變化從而避免了血液的流失，例如在口服、透皮、非腸道和/或植入給藥形式中含有孕激素和/或雌激素的制劑。
文檔編號A61K31/57GK1133011SQ94193713
公開日1996年10月9日 申請日期1994年9月8日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月9日
發(fā)明者P·R·M·W·G·科寧克斯 申請人:薩特納斯股份公司