專利名稱：金澤組合藥物在制備治療肺心病及并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥配方的新適應(yīng)癥，更具體的說涉及金澤組合藥物在制備治療肺心病及并發(fā)癥肺動脈高壓藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
慢性肺源性心臟病(肺心病)是呼吸系統(tǒng)的一種常見病，是由肺組織、肺血管或胸廓的慢性病變引起肺組織結(jié)構(gòu)和(或)功能異常，產(chǎn)生肺血管阻力增加，肺動脈壓力增高，使右心室擴張或(和)肥厚，伴或不伴右心功能衰竭的心臟病。肺動脈高壓是慢性肺心病發(fā)生、發(fā)展的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，并對其病情和預(yù)后具有重要的意義。2001年提出的《慢性阻塞性肺疾病(COPD)全球倡議》指出，肺動脈高壓(pulmonary artery hypertension, PAH)是COPD發(fā)展至肺心病的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，并指出中度COPD患者往往合并肺動脈高壓(PAH)，重度患者一定合并有PAH。因此降低PAH，逆轉(zhuǎn)肺血管的病理變化是目前肺心病治療研究的重點之一。我國肺心病的患病率約為O. 4%，占蘭15歲人群約O. 7%。一旦患病，嚴(yán)重影響人體的健康，可造成勞動力喪失。2001年提出的《慢性阻塞性肺疾病(COPD)全球倡議》指出，PAH是COPD發(fā)展至肺心病的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，并指出中度COPD患者往往合并PAH，重度患者一定合并有PAH。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為PAH的治療包括(I)基本治療，主要是針對基礎(chǔ)疾病和相關(guān)危險因素進(jìn)行治療。(2)PAH的傳統(tǒng)治療，主要包括華法令抗凝、吸氧、利尿劑和地高辛、多巴胺等，主要是針對右心功能不全和肺動脈原位血栓形成。(3)肺動脈血管擴張劑，目前臨床上應(yīng)用的血管擴張劑有鈣離子拮抗劑，前列環(huán)素類似物，內(nèi)皮素(Er)受體拮抗劑及5型磷酸二酯酶抑制劑等。理想的肺血管擴張劑應(yīng)具備如下條件(I)使肺血管阻力降低20%以上；(2)使心搏出量增加或無 變化；(3)使肺動脈壓下降或無變化；(4)使體循環(huán)壓無改變或下降，但不引起低血壓癥狀。國內(nèi)臨床上傳統(tǒng)的血管擴張劑有硝酸甘油、硝普鈉、酚妥拉明等，這些藥物對于左心疾病相關(guān)PAH的治療效果較好，但這些藥物具有非選擇性降壓的特點，往往造成低血壓，從而使心、腦、腎供血不足，加重其缺血狀態(tài)，而且多數(shù)藥物在降低肺動脈壓的同時也降低了 PaO2，并使心搏出量(CO)下降，加重心力衰竭，反而對PAH的持續(xù)治療不利。近年來國內(nèi)外開發(fā)了一些降低肺動脈壓的新藥物，如前列環(huán)素類似物伊洛前列素，非選擇性ET受體拮抗劑波生坦(bosentan),選擇性ETA受體拮抗劑(sitaxsentan、Ambrisentan, ET)益米樂等，但是由于以上藥物價格昂貴，限制了在基層醫(yī)院的使用，且臨床應(yīng)用時間較短，遠(yuǎn)期療效尚需進(jìn)一步觀察。

發(fā)明內(nèi)容
傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺心病屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”范疇，一般認(rèn)為本病多屬本虛標(biāo)實，本虛以氣陰兩虛為主，標(biāo)實主要以血瘀水停、痰濁阻肺為主。在不同的病理過程中只有虛實的偏重，并無純虛純實證，本病的急性期亦然，患者常常存在氣陰兩虛、痰瘀阻肺并存的特點，所以臨床上常用益氣養(yǎng)陰、活血化瘀的治法。臨床研究發(fā)現(xiàn)，澤瀉聯(lián)合雪膽治療肺心病心力衰竭具有一定療效。有學(xué)者對其作用機制進(jìn)行了初步研究。通過動物研究發(fā)現(xiàn)，含澤瀉低溫氧合血肺動脈灌注可通過降低促炎細(xì)胞因子的水平，提高抗炎細(xì)胞因子的水平，減輕體外循環(huán)相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)。
以活體小鼠為實驗?zāi)Ｐ停媚I上腺素加重心臟負(fù)擔(dān)，增加心肌耗氧量使其低壓缺氧，結(jié)果顯示腎上腺素組(lmg/kg，皮下注射)平均生存時間與對照組相比減少了 47. 5% (P<O. 01);雪膽的95%乙醇浸出物(O. 3g/kg，腹腔注射)加腎上腺素組平均生存時間比腎上腺素組延長64. 8% (P < O. 05)，但與對照組相比無明顯差異(P > O. 05);說明雪膽醇浸出物能適度改善由于腎上腺素增加心肌耗氧量而致低壓缺氧狀況，對心肌缺氧有保護(hù)作用。 離體兔心灌注實驗表明，澤瀉醇提物的水溶性部分能顯著增加冠脈流量，對心率無明顯影響，對心肌收縮力呈輕度的抑制作用。體外實驗發(fā)現(xiàn)澤瀉對正常有肝硬變大鼠具有明顯的血管擴張作用。這可能是通過血管內(nèi)皮細(xì)胞增加前列環(huán)素(PGI2)和一氧化氮的釋放而發(fā)揮擴展血管作用，該作用具有血管內(nèi)皮依賴性。
本發(fā)明在傳統(tǒng)金澤方的基礎(chǔ)上，提供了該方在制備治療肺心病及并發(fā)癥肺動脈高壓藥物中的應(yīng)用。
金澤組合藥物在制備治療肺心病及并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用。
金澤組合藥物在制備治療所述肺心病的并發(fā)癥肺動脈高壓藥物中的應(yīng)用。
所述治療肺動脈高壓是指動脈性肺動脈高壓、肺部疾病或低氧血癥所致肺動脈高壓中的任意一種或幾種病癥。
所述動脈性肺動脈高壓包括藥物和毒物所致肺動脈高壓、相關(guān)性肺動脈高壓、特發(fā)性肺動脈高壓。
所述肺部疾病或低氧血癥所致肺動脈高壓包括慢性高原病、肺泡通氣不足、其他伴有限制性、阻塞性或混合性通氣障礙的肺部疾病。
所述金澤組合藥物為雪膽和澤瀉·的原藥材粉碎混合物或/和雪膽和澤瀉的原提取物的混合物。
所述金澤組合藥物中雪膽澤瀉的重量比為1:1-20。
所述金澤組合藥物的劑型包括膠囊劑、片劑以及丸劑。
本發(fā)明的有益技術(shù)效果是本發(fā)明提供的金澤組合藥物治療肺心病具有良好的活性，并且對于肺心病的并發(fā)癥肺動脈高壓，包括藥物和毒物所致肺動脈高壓、肺部疾病或低氧血癥所致肺動脈高壓具有療效。
具體實施方式
實施例1金澤組合藥物的制備
稱量雪膽原藥材1kg、澤瀉原藥材1kg，分別粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲鹿法，分別用95%乙醇浸潰24小時后進(jìn)行滲漉，至滲漉液色淡為止，漉液減壓回收乙醇，濃縮成稠膏。澤瀉稠膏用熱蒸餾水洗滌二次，與雪膽稠膏合并，即得金澤組合藥物I ;
稱量雪膽膽原藥材1kg、澤瀉原藥材10kg，按上述方法即得金澤組合藥物II ；
稱量雪膽膽原藥材1kg、澤瀉原藥材20kg，按上述方法即得金澤組合藥物III。
在藥物生產(chǎn)中可將金澤組合藥物1、I1、III加輔料適量，混勻，制成顆粒，干燥，裝入膠囊，得到金澤膠囊；也可以將金澤組合藥物1、I1、III加輔料適量，混勻，制成顆粒，干燥，壓制成片；或者將金澤組合藥物1、I1、III加輔料適量，制成丸劑。實施例2金澤組合藥物對大鼠肺心病的活性作用考察60只SD大鼠隨機分為6組正常對照組，模型組，實施例1提供的金澤組合藥物1、I1、III組和硝苯地平組，每組各10只。用乙醇和生理鹽水(2:8)混合液配制1%MGT溶液(60mg/kg) —次性腹腔注射造模，正常對照組則給予同等劑量乙醇和生理鹽水(2 :8)混合液。造模后第2天開始灌胃，空白組、模型組每天生理鹽水灌胃lml/kg，金澤組合藥物1、
I1、III組每天給藥量以原藥材重量計算分別為3g/kg、3g/kg、3g/kg，硝苯地平組每天劑量10mg/kg,每只大鼠每天均灌胃兩次,連續(xù)給藥28天,在末次給藥后I小時采集標(biāo)本。心臟置于10%中性甲醛溶液中固定I周，稱取右心室(RV)和左心室加室間隔(LV+S)的重量，并以RV/(LV+s)比值作為右心肥厚指數(shù)。采用放免法測定測定血漿ET-1、TXB2J-1ceto-PGF1 α水平，嚴(yán)格按照說明書操作。酸還原酶法測定，血清Ν02_，NO3-濃度反映NO含量，嚴(yán)格按照說明書操作。每組隨機選取8個標(biāo)本，RT-PCR檢測ET-1mRNA的表達(dá)。每一樣本以目的條帶與β -actin條帶灰度的比值作為樣本的表達(dá)。取右下肺置于10%中性甲醛溶液中固定I周，常規(guī)石蠟制片，HE染色。光學(xué)顯微鏡下利用HPIAS-1000病理圖文分析系統(tǒng)采集圖像，測量肺小動脈管壁厚度、血管直徑、管腔面積、血管總面積，然后計算管壁厚度與血管半徑百分比[WT(%)]、管壁面積與血管總面積百分比[WA(%)]，管腔面積與血管總面積百分比[LA(%)];每張切片均選取3 5個小動脈進(jìn)行定量分析，并取其平均 值 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。統(tǒng)計方法所得數(shù)據(jù)以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(JS土s)表示，采用SPSS13. O統(tǒng)計軟件包進(jìn)行處理。多樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析，以P〈0. 05作為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。各組大鼠右心肥厚指數(shù)、血TXB2、6-keto_PGEla、ET-1水平、NO含量及肺組織ET-1mRNA表達(dá)的比較見表I。表I各組大鼠右心肥厚指數(shù)、血TXB2、6-keto-PGEla、ET-1、NO及ΕΤ-lmRNA表達(dá)
的比較(x±s)
權(quán)利要求
1.金澤組合藥物在制備治療肺心病及并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用。
2.金澤組合藥物在制備治療所述肺心病的并發(fā)癥肺動脈高壓藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于所述治療肺動脈高壓是指動脈性肺動脈高壓、肺部疾病或低氧血癥所致肺動脈高壓中的任意一種或幾種病癥。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于所述動脈性肺動脈高壓包括藥物和毒物所致肺動脈高壓、相關(guān)性肺動脈高壓、特發(fā)性肺動脈高壓。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于所述肺部疾病或低氧血癥所致肺動脈高壓包括慢性高原病、肺泡通氣不足、其他伴有限制性、阻塞性或混合性通氣障礙的肺部疾病。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述金澤組合藥物為雪膽和澤瀉的原藥材粉碎混合物或/和雪膽和澤瀉的原提取物的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述金澤組合藥物中雪丹澤瀉的重量比為 1:1-20。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述金澤組合藥物的劑型包括膠囊劑、片劑以及丸劑。
全文摘要
本發(fā)明在傳統(tǒng)金澤方的基礎(chǔ)上，提供了該方在制備治療肺心病及并發(fā)癥肺動脈高壓藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明提供的金澤組合藥物治療肺心病具有良好的活性，并且對于肺心病的并發(fā)癥肺動脈高壓，包括藥物和毒物所致肺動脈高壓、肺部疾病或低氧血癥所致肺動脈高壓具有療效。
文檔編號A61K36/884GK103055059SQ20121044760
公開日2013年4月24日 申請日期2012年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月9日
發(fā)明者楊大堅, 陳新滋, 陳國慶, 陳士林, 徐宏喜 申請人:重慶市中藥研究院, 香港浸會大學(xué)