專利名稱：丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種丙泊酚的衍生物，具體講是一種丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物，以及其制備方法和在藥學中的應用。
背景技術：
丙泊酚(Propofol )，化學名稱為2，6_ 二異丙基苯酚，是目前臨床上廣泛應用的全身麻醉誘導、維持及重癥監(jiān)護時的鎮(zhèn)靜藥物，具有起效快，代謝失活快的特點。該化合物為烷基酚的衍生物，具有高脂溶性，室溫下為油狀，不溶于水。該化合物于1977年由Kay和Rolly首次報道了用于麻醉誘導的臨床試驗，但因其制劑因在臨床應用中存在的問題而被淘汰。自1983年改為了目前臨床上仍在使用的含1% 的丙泊酚、10%大豆油、2. 25%甘油和1.洲純化卵磷脂的乳劑，即一種含藥的脂肪乳，在許多國家至今都在廣泛應用于臨床。但該制劑在臨床應用中依然存在問題。除產生與藥物劑量相關的血壓下降、心率減慢、呼吸暫停等藥理學的不良反應外，其它的不良反應主要是與其以脂肪乳劑作為載體有關，如引起注射部位疼痛、血栓性靜脈炎、高脂血癥、潛在的致命性細菌感染、長期輸注時輸液管線的破裂和堵塞、過敏反應以及丙泊酚輸注綜合征(propofol infusion syndrome)等。為此，尋找水溶性的丙泊酚類似物和/或水溶性丙泊酚化合物的前藥是主要研究方向之一，并以水溶性丙泊酚化合物的前藥最有前景。4-磷?；c鹽-2，6- 二異丙基苯酚丁酸酯，即丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽，是已在公開號為CN101885735A等文獻中有報道的丙泊酚水溶性前體藥物，可通過如靜脈注射等靜脈途徑或如口服等非靜脈途徑給藥，在生物體內能很快釋放出丙泊酚而產生鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉作用。但由于該二鈉鹽的吸濕性較強，導致了難以控制其水分含量及制定其質量標準，并還帶來了大規(guī)模工業(yè)化生產上的困難。

發(fā)明內容
針對上述情況，本發(fā)明首先提供了一種丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物， 并進一步提供了該水合物的制備方法及其在藥學中的應用。本發(fā)明的丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物，結構如式(I)所示，式中的X為 Γιο的整數(shù)。
權利要求
1.丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物，結構如式(I )所示，式中的X為廣10的整數(shù)，
2.如權利要求1所述的丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物，其特征是所說式(I) 結構中的χ為廣6的整數(shù)。
3.如權利要求1所述的丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物，其特征是所說式(I) 結構中的x=10。
4.權利要求1所述的丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物的制備方法，其特征是將丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽用水充分溶解后，加入藥學中允許使用的水溶性有機溶劑，析出晶體并分離，于<80°C條件下干燥至恒重，即得相應的水合物產品，所說的藥學中允許使用的水溶性有機溶劑為CV3的醇、丙酮、N, N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜中的至少一種。
5.如權利要求4所述的制備方法，其特征是溶解時所說丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽的重量與水及水溶性有機溶劑體積的比例關系為Ig:(廣5ml) (5飛Oml)。
6.如權利要求5所述的制備方法，其特征是溶解時所說丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽的重量與水及水溶性有機溶劑體積的比例關系為lg:2ml :15ml。
7.如權利要求4所述的制備方法，其特征是由溶劑中析出并分離得到的析出晶體在室溫飛0°C溫度條件下干燥至恒重。
8.權利要求1所述的丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物的制備方法，其特征是將丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽與藥學中允許使用的水溶性有機溶劑混合后，加入水并在 ^ 80°C條件下加熱使所說的二鈉鹽完全溶解，然后冷卻析出晶體并分離，于< 80°C條件下干燥至恒重，即得相應的水合物產品。
9.如權利要求8所述的制備方法，其特征是所說的水溶性有機溶劑為異丙醇或丙酮， 丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽的重量與水及水溶性有機溶劑體積的比例關系與權利要求5或權利要求6的方式相同。
10.權利要求1至3之一所述的丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物在作為經靜脈或靜脈外途徑對動物或人產生鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉作用的中樞抑制性藥物中的應用。
全文摘要
丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物及其制備方法和應用。所說該水合物的結構如式(Ⅰ)所示，式中的x為1~10的整數(shù)。該水合物在血漿中可迅速釋放出具有鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉作用的丙泊酚，且不易吸潮，穩(wěn)定性好，質量易控，滿意地解決了目前該磷酸酯二鈉鹽化合物因吸濕性強導致的難以控制其水分含量和制定質量標準的問題，適于大規(guī)模工業(yè)化生產。(Ⅰ)
文檔編號A61K31/661GK102391305SQ20111026394
公開日2012年3月28日 申請日期2011年9月8日 優(yōu)先權日2011年9月8日
發(fā)明者劉進, 張文勝, 楊俊 申請人:四川大學華西醫(yī)院