專利名稱：異喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)CRTH2 (在Th2細(xì)胞上表達(dá)的趨化因子(chemoattractant)受體-同源分子)具有抑制效果的化合物，和含有該化合物作為活性組分的藥物制劑。
背景技術(shù)：
CRTH2是G蛋白連接的第七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域分子，由Nagata等人在1999年以在Th2 細(xì)胞上選擇性表達(dá)的分子克隆而得到(參見非專利文獻(xiàn)1)。據(jù)報(bào)道，Th2細(xì)胞是活化T細(xì)胞的一種形式，并且通過產(chǎn)生細(xì)胞素例如IL-4、IL_5 和IL-13來誘導(dǎo)從B細(xì)胞中產(chǎn)生IgE (參見非專利文獻(xiàn)2、。此外，據(jù)報(bào)道，細(xì)胞素誘導(dǎo)粒性曙紅白細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的活化(參見非專利文件3和4)。從上述報(bào)道可知，人們已經(jīng)認(rèn)為 Th2細(xì)胞通過其它細(xì)胞或因子而直接或間接地強(qiáng)烈參與變應(yīng)性疾病(例如哮喘、變應(yīng)性鼻炎和特應(yīng)性皮炎)的病理情況的形成(參見非專利文獻(xiàn)5)。因?yàn)樽鳛樵赥h2細(xì)胞上選擇性表達(dá)的分子形式克隆CRTH2，如上所述，并且它還與趨化因子受體具有相對(duì)高的同源性(參見非專利文獻(xiàn)6)，所以，已經(jīng)假定CRTH2與免疫反應(yīng)或免疫相關(guān)的病癥有關(guān)。據(jù)此，除了 Th2細(xì)胞之外，已經(jīng)顯示CRTH2還在粒性曙紅白細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞中表達(dá)，并且配體是PGD2和其作用誘導(dǎo)細(xì)胞遷移反應(yīng)等等(參見非專利文獻(xiàn)7)。 尤其是，已經(jīng)說明CRTH2與變應(yīng)性疾病有關(guān)。除了這種體外試驗(yàn)外，在利用CRTH2特應(yīng)性配體的哮喘模型中和在皮炎模型中 (參見非專利文獻(xiàn)8)的癥狀惡化，CRTH2缺乏的小鼠的皮炎癥狀得到抑制(參見非專利文獻(xiàn)9)，患有變應(yīng)性鼻炎的人患者的CRTH2的表達(dá)增加(非專利文獻(xiàn)10)等等，已經(jīng)報(bào)道了 CRTH2與變應(yīng)性疾病(例如哮喘、特應(yīng)性皮炎和變應(yīng)性鼻炎)有關(guān)的可能性。這種信息已經(jīng)說明了形成上述疾病的治療劑的可能性，該治療劑具有抑制CRTH2的機(jī)理。通常，作為CRTH2抑制劑，已經(jīng)報(bào)道了吲哚基乙酸衍生物(參見專利文獻(xiàn)1)、苯氧基乙酸衍生物(參見專利文獻(xiàn)幻、嘧啶基乙酸衍生物(參見專利文獻(xiàn)幻等等。然而，沒有公開具有本發(fā)明的結(jié)構(gòu)的化合物。此外，盡管已經(jīng)報(bào)道了結(jié)構(gòu)與本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)相似的化合物，但既沒有說明也沒有建議這種化合物具有CRTH2抑制效果(參見專利文獻(xiàn)4)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn) 1 :W02005/019171 專利文獻(xiàn) 2 :W02005/115382 專利文獻(xiàn) 3 :W02004/096777 專利文獻(xiàn) 4 :W02004/101528 非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn) 1 :Nagata.等人 J. Immunol. 162. 1278. 1999
非專利文獻(xiàn) 2 :Del Prete.等人 Allergy. 47. 450. 1992
非專利文獻(xiàn) 3 :Pope.等人 J. Allergy. Clin. Immunol. 108. 594. 2001非專利文獻(xiàn) 4 :Min.等人 Curr. Opin. Hematol. 15. 59. 2008
非專利文獻(xiàn) 5 :Broide.等人 J. Allergy. Clin. Immunol. 108(2 suppl.). S65.
2001
非專利文獻(xiàn) 6 :Abe.等人 Gene. 227. 71. 1999
非專利文獻(xiàn) 7 :Hirai.等人 J. Exp. Med. 193. 225. 2001
非專利文獻(xiàn) 8 Jhiraishi.等人 J. Pharmacol. Exp. Ther. 312. 954. 2005
非專利文獻(xiàn) 9 :Satoh.等人 J. Immunol. 177. 2621. 2006
非專利文獻(xiàn) 10 :Kano.等人 Am. J. Rhinol. 20. 342. 2006
發(fā)明概述
本發(fā)明要解決的問題
本發(fā)明的目的是提供對(duì)CRTH2具有抑制效果并且用作藥物制劑的化合物。解決問題的方法
為了完成上述目標(biāo)，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新的異喹啉衍生物可以實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，并且得出本發(fā)明。就是說，本發(fā)明是
(1)式⑴代表的化合物
權(quán)利要求
1.式(I)代表的化合物
2.按照權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Rd、R% Rf和Rg各自獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子，CV6烷基或CV6烷氧基(其中Rd和Rg都是氫原子與Re和Rf都是Cp6烷氧基的化合物或其可藥用鹽除外)。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中R1是CV6烷基，C2_6烯基，C3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán)烯基，金剛烷基，茚滿基，四氫萘基，四氫吲哚基，四氫吡喃基，嗎啉代，苯基，萘基，或芳香雜環(huán)基團(tuán)，其中苯基、萘基和芳香雜環(huán)基團(tuán)可以被1至5個(gè)選自下列的取代基取代烷基，C2_6烯基，C3_6環(huán)烷基，鹵素原子，C1^6烷氧基，羥基，(V6商代烷基，CV6商代烷氧基，氰基，硝基，Ch6烷基磺?；?，羧基，苯基，苯甲?；?， 苯氧基，式-nr5r6，和式-so2nr7r8 ； X是氧原子，式-ch2-，或式-co-； Z是苯環(huán)；Ra是羧基，氨基甲?；倪蚧蚴?CONHOH ； Rb和f各自獨(dú)立地代表氫原子或CV6烷基；和 Rd> R% Rf和Rg各自獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或Cp6烷氧基。
4.按照權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1是CV6烷基，C3_6環(huán)烷基，苯基，萘基，或芳香雜環(huán)基團(tuán)，其中苯基、萘基和芳香雜環(huán)基團(tuán)可以被1至3個(gè)選自下列的取代基取代烷基，鹵素原子，CV6烷氧基，羥基，C1^6烷硫基，C1^6商代烷基，CV6商代烷氧基，CV6商代烷硫基，氰基，硝基，胍基，Ch6烷基磺?；?，羧基，c2-7烷氧羰基，C2_7烷酰氧基，苯基，苯氧基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，噻二唑基，嗎啉代， 式-NR5R6，式-S&NR7R8，式-NR9SO2R10,^ -CONRiiR12,和式_NR13C0R14 ；Y是單鍵，式-NR3CO-W-,式-NR3CO-W-O-,式-NRtO2-W-,式-NR3-W-, 式-NR3S02-W-，式-NR3CONR4-W-,式-C0NR3-W_，式-0-W-，式-CH20_，或式-CH2NR3-；W是單鍵，C1^6亞烷基，C2_6亞烯基，或C3_6亞環(huán)烷基； Ra是羧基；Rb和Rci各自是氫原子，和 Rd、Re、Rf* Rg各自是氫原子。
5.按照權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1是CV6烷基，C3_6環(huán)烷基，苯基，萘基，或芳香雜環(huán)基團(tuán)，其中苯基、萘基和芳香雜環(huán)基團(tuán)可以被1至3個(gè)選自下列的取代基取代烷基，鹵素原子，CV6烷氧基，Cp6鹵代烷基， (V6鹵代烷氧基，氰基，硝基，苯基，苯氧基，和式-nr5R6 ； X 是式-CH2-，或式:-C0-；Y是式-NR3CO-W-,式-NR3CO-W-O-,式-NR3CO2-W-,式-NR3-W-,式-NR3SO2-W-, 式-NRtONR4-W-,或式-O-W-；W是單鍵，C1^6亞烷基，C2_6亞烯基，或C3_6亞環(huán)烷基； Z是苯環(huán)； Ra是羧基；Rb和Rci各自是氫原子，和 Rd、Re、Rf* Rg各自是氫原子。
6.按照權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其由式(II)代表
7.按照權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中R1'是C3_6環(huán)烷基，四氫萘基，四氫吲哚基，苯基，萘基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或異喹啉基，其中苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基和異喹啉基可以被1至3個(gè)選自下列的取代基取代烷基，鹵素原子，CV6烷氧基，Cp6鹵代烷基， (V6鹵代烷氧基，氰基，硝基，苯基，苯氧基，和式-NR5R6。
8.按照權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中R1'是苯基，其可以被1至3個(gè)選自下列的取代基取代烷基，鹵素原子，Cp6烷氧基， CV6鹵代烷基，C1^6鹵代烷氧基，氰基，硝基，苯基，苯氧基，和式-NR5R6 ；和W’是單鍵。
9.按照權(quán)利要求6至8的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中X’是式-CH2-。
10.按照權(quán)利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中X’是式-C0-。
11.按照權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其由式(III)代表
12.按照權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽，其中R1"是c3_6環(huán)烷基，金剛烷基，四氫萘基，苯基，萘基，吲哚基，苯并噻唑基，苯并呋喃基， 或苯并噻吩基，其中苯基、萘基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基可以被1至 3個(gè)選自下列的取代基取代烷基，C3_6環(huán)烷基，鹵素原子，Cp6烷氧基，Cp6鹵代烷基，CV6 鹵代烷氧基，苯基和苯氧基。
13.按照權(quán)利要求11或12的化合物或其可藥用鹽，其中X"是式-CH2-。
14.按照權(quán)利要求11至13的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中W"是CV6亞烷基。
全文摘要
式(I)代表的化合物或其可藥用鹽具有抑制CRTH2的效果，并因此用于預(yù)防或治療變應(yīng)性疾病，例如哮喘、特應(yīng)性皮炎和變應(yīng)性鼻炎。
文檔編號(hào)A61P37/08GK102264704SQ20098015238
公開日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2009年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月25日
發(fā)明者關(guān)口喜功, 岡裕輔, 大井隆宏, 宇根內(nèi)史, 小網(wǎng)武史, 小野直哉, 川村円, 淺沼肇, 若杉大介, 藪內(nèi)哲也, 西川梨繪, 高山哲男, 黑田翔一 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社