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?；陌蓖榛溥蝾惢衔锖王；陌蓖榛蝾惢衔锏闹谱鞣椒?/h1>發(fā)布時間:2025-04-27專利名稱：?；陌蓖榛溥蝾惢衔锖王；陌蓖榛蝾惢衔锏闹谱鞣椒?br>
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及?；陌蓖榛溥蚝王；陌蓖榛蜓苌?。
更具體地講，本發(fā)明涉及游離的式I化合物或其鹽 其中R1代表苯基、萘基、噻吩基或吡啶基，而這四個取代基任選被鹵素、烷氧基、烷基、二烷基氨基或氰基一取代，且R2代表氫；或者R1代表氫且R2代表吡啶基或2-(5-氯)吡啶基；R3代表氫、鹵素、烷基、氰基、烷氧羰基、烷基羰基或任選被取代的氨基；和X代表CH或N；下文中將其簡稱為“本發(fā)明化合物”。
R1優(yōu)選為苯基。若R1不為苯基，則它優(yōu)選為氫。R2優(yōu)選為氫。R3優(yōu)選為鹵素，它優(yōu)選位于4位，X優(yōu)選為CH。
若R1不為氫，則它優(yōu)選為未取代的。若苯基是被取代的，則它優(yōu)選在4位被取代。若吡啶基是被取代的，它優(yōu)選在5位被取代。
鹵素為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯。烷氧基和/或烷基和/或二烷基氨基中的烷基取代基和/或烷氧羰基中的烷氧基部分和/或烷基羰基中的烷基部分優(yōu)選獨立地具有1至4個，尤其是1或2個，特別是1個碳原子。任選被取代的氨基優(yōu)選為未取代的。若其是被取代的，則它優(yōu)選為二取代的，優(yōu)選被具有1至4個碳原子的烷基取代。
吡啶基優(yōu)選為2-或4-吡啶基。萘基優(yōu)選為1-萘基。
本發(fā)明的一組化合物是游離的式Is化合物或其鹽， 其中或者R1S代表苯基、被鹵素一取代的苯基或1一萘基，且R2S代表氫；或者R1S代表氫且R2S代表吡啶基或2-(5-氯)吡啶基；和R3S代表鹵素或1至4個碳原子的烷氧基。
在一組式Is化合物中，R3S為氯。在另一組中R3S為2至4個碳原子的烷氧基。在另一組中被鹵素一取代的苯基為被氯一取代的苯基，優(yōu)選在4位被取代。在另一組中，R1S代表苯基或優(yōu)選在4位被氯一取代的苯基；R2S代表氫；和R3S代表4位的氯。
另一組本發(fā)明化合物是游離的式Ip化合物或其可藥用的酸加成鹽， 其中或者R1p代表在4位被氯任選一取代的苯基，及R2p代表氫，或者R1p代表氫及R2p代表2-(5-氯)吡啶基，和Xp代表CH或N；或R1p代表1-萘基，R2p代表氫和Xp代表CH。
本發(fā)明化合物可以按下述方法制備，該方法包括a)?；鄳?yīng)的式II化合物， 其中諸取代基如上所定義，以引入相應(yīng)的聯(lián)苯基-4-羰基，或者b)為了制備式Ia化合物， 其中R3和X如上所定義，且R1′具有與上述所定義的R1相同的意義，但不為氫，使相應(yīng)的式III或式IIIa化合物與相應(yīng)的式IV化合物反應(yīng)，并回收所得的游離形式或鹽形式的式I化合物， 其中R1′和R3如上所定義， 其中X如上所定義。
本發(fā)明方法可以按習用方式進行。
例如方法變體a)可以如下進行使式II化合物與適宜的酰鹵在溶劑中，例如在有機或無機堿(它們同時可用作酸結(jié)合劑)例如吡啶中反應(yīng)，任選加入?；龠M劑例如4-二甲氨基吡啶。該反應(yīng)也可如下進行使式II化合物與適合的活性酯或進一步活化的?；苌?，例如混合酐反應(yīng)或者與通過使用N，N-羰基-二咪唑作為試劑獲得的咪唑烷基化物(imidazolide)反應(yīng)。因此，該反應(yīng)例如可以采用2-吡啶基-硫羥酸酯(例如4′-氯聯(lián)苯基-4-羧酸-2-吡啶基-硫羥酸酯)在惰性溶劑(例如二低級烷基甲酰胺，例如二甲基甲酰胺)中，優(yōu)選在室溫下進行。
方法變化本b)可以通過使式III或式IIIa化合物與式IV化合物混合，并將該混合物加熱至升高的溫度，例如加熱至約120℃來進行。
起始原料或者是已知的，或者可以按已知方法或類似于已知方法或類似于本文所述方法(例如在實施例中所述方法)制備。
式II化合物可以例如按下列反應(yīng)路線制備
在上述反應(yīng)路線中，R2′具有與上述所定義的R2相同的意義，但不為氫，Y代表鹵素、優(yōu)選氯、并且其他取代基如上所定義。
式III起始原料可以例如按下列反應(yīng)路線制備 在該反應(yīng)路線中，各取代基如上所定義。
式IIIa起始原料可以例如通過適當?；鄳?yīng)的式VIII化合物來制備。
式I化合物在帶有不為氫的基團R1或R2的碳原子處是手性的，因此它們可以以外消旋體、純對映體[(R)和(S)]或其混合物形式存在。本發(fā)明提供了所有立體異構(gòu)體以及外消旋混合物。這些異構(gòu)體可以按常規(guī)技術(shù)，例如色譜法進行拆分或分離。
式I化合物的純對映體的制備優(yōu)選通過使用純對映體作為方法變體a)和b)的起始原料來進行。當與式IV化合物反應(yīng)時，對映體純的式VIII或IIIa的氮丙啶化合物發(fā)生開環(huán)作用，并伴隨構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，得到具有相反構(gòu)型的式IIb或Ia化合物。此外，在由式XI化合物產(chǎn)生式III化合物的反應(yīng)步驟中以及在隨后產(chǎn)生式Ia化合物的步驟中，也發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。在上述反應(yīng)的所有其他反應(yīng)步驟中，構(gòu)型保持不變。因此，當使用一個使手性中心的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的反應(yīng)步驟時，使用對映體純起始原料得到具有相反構(gòu)型的最終產(chǎn)物，而當不使用或使用兩個使手性中心的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的反應(yīng)步驟時，使用對映體純起始原料得到的最終產(chǎn)物構(gòu)型不變。
這些反應(yīng)的單個步驟可以按常規(guī)方式進行。
本發(fā)明化合物可以以游離形式或鹽的形式，例如酸加成鹽形式存在。按常規(guī)方式可以將游離形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為鹽，例如其酸加成鹽形式，例如鹽酸鹽或硝酸鹽，反之亦然。
下文中使用了下列縮寫25(OH)D325-羥基維生素D31，25(OH)2D3 1，25-二羥基維生素D3(骨化三醇)24，25(OH)2D3 24，25-二羥基維生素D31，24，25(OH)3D3 1，24，25-三羥基維生素D31，23，25(OH)3D3 1，23，25-三羥基維生素D3DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜HPLC 高效液相色譜THF 四氫呋喃b.p. 沸點dpm 每分鐘蛻變m.p. 熔點EGF 表皮生長因子FCS 胎牛血清HBSS Hank′s平衡鹽溶液KGM 角質(zhì)化細胞生長基質(zhì)(Clonetics，San Diego，CA，USA)
本文中所有溫度均以攝氏度給出。下列實施例說明了本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實施例11-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-[4-(4-氯苯基)苯甲?；鵠-1-氨基乙烷[方法變體a)]向0.44g 1-氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷的1ml二甲基甲酰胺溶液中加入0.645g 4′-氯聯(lián)苯基-4-甲酸-2-吡啶基-硫羥酸酯的2ml無水二甲基甲酰胺溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下并在氬氣氛中攪拌18小時。將反應(yīng)混合物傾入到冷的飽和鹽水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑(＝處理方法A)。用乙醚處理粗產(chǎn)物，得到無色晶體狀標題化合物；m.p.143-146℃。
使用旋光對映體作為起始原料，并按上述方法進行反應(yīng)，得到相應(yīng)的標題化合物的旋光對映體。(+)-對映體[α]D20＝+6.7°(c＝0.52，甲醇)；m.p.175-186°(-)-對映體[α]D20＝-7.0°(c＝0.52，甲醇)；m.p.175-186°.類似于實施例1中所述，按照方法變體a)獲得下列式I化合物(X＝CH，R1＝H)，為外消旋體形式
實施例7N-[4-(4-氯苯基)苯甲酰基]-2-(1H-咪唑-1-基)-2(S)-苯基-1-氨基乙烷[方法變體a)]在攪拌下，向0.96g(S)-2-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-1-氨基乙烷粗品的5mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1g 4′氯聯(lián)苯基-4-甲酸-2-吡啶基-硫羥酸酯。6小時后，將反應(yīng)混合物傾入到冷水(0℃，50ml)中使反應(yīng)終止。用乙酸乙酯萃取沉淀物，有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。晶狀殘余物用乙醇研制，抽濾，并用冷乙醇洗滌。干燥晶體得到純的標題化合物；m.p.176-177℃；[α]D20＝+17.8°(c＝1.2，甲醇)。蒸發(fā)濾液并經(jīng)硅膠色譜法純化(二氯甲烷/甲醇/庚烷＝7/1/4)，得到另外的標題化合物的純物質(zhì)。
由(R)-2-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-1-氨基乙烷作原料，類似地制備標題化合物的(R)-對映體；m.p.176-179°[α]D20＝-17.4°(c＝1.1，甲醇)。
實施例8
N-[4-(4-氯苯基)苯甲?；鵠-2-(1H-咪唑-1-基)-2(S)-苯基-1-氨基乙烷[方法變體b)]將0.398g N-(4′-氯聯(lián)苯基-4-羰基)-2(R)-苯基-氮丙啶與0.15g咪唑混合，并在110℃加熱16小時。冷卻后，將固體殘余物通過溫熱溶于1.5ml DMF中。將溶液傾入到冰水中。抽濾收集沉淀的固體，用水洗滌并干燥。該物質(zhì)經(jīng)硅膠色譜法(甲苯/乙醇＝8/1)純化。得到白色晶體標題化合物；m.p.176-179°；[α]D20＝+19.6°(c＝1.0，甲醇)；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.82(t，J＝5.3Hz；1H)；7.87-7.84(m；3H)；7.78-7.74(m；4H)；7.55(d，J＝8.5Hz；2H)；7.41-7.30(m；6H)；6.92(s；1H)；5.70(dd，J＝6.0，9.1Hz；1H)；4.16-3.94(m；2H).
實施例9N-[4-(4-氯苯基)苯甲?；鵠-2-(1H-咪唑-1-基)-2(R)-苯基-1-氨基乙烷[方法變體b)]將380mg 2-(4′-氯聯(lián)苯基-4-基)-5(S)-苯基-4，5-二氫-噁唑和775mg咪唑在120℃加熱23小時。加入乙酸乙酯和水，有機層用水洗滌3次，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。加入甲苯后，標題化合物以無色晶體沉淀出來；m.p.176-179°(用甲苯重結(jié)晶)；[α]D20＝-17.4°(c＝1.1，甲醇)。其1H-NMR譜與實施例8中的S(+)-對映體的1H-NMR譜相同。
類似于實施例8，按照方法變體b)制得了下列式I化合物，為外消旋體形式
*按實施例9所述方法，從相應(yīng)的4，5-二氫-噁唑類似地制得實施例10化合物的2(S)-對映體；m.p.197-204°；[α]D20＝+1.1°(c＝0.49，氯仿)。
實施例12N-[4-(4-氯苯基)苯甲?；鵠-2-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基-1-氨基乙烷[方法變體a)]類似于實施例1所述方法，用0.17g 4′-氯聯(lián)苯基-4-甲酸-2-吡啶基-硫羥酸酯?；?.94g 2-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-1-氨基乙烷。經(jīng)硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇/氨水/庚烷＝7/1/0.1/5)純化，得到無色晶狀標題化合物；m.p.209-212°。
起始原料可按下列方式制備A)1-氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷a)2-乙?；?5-氯吡啶在-78℃和氬氣氛中，向56g 2-溴-5-氯吡啶的560ml無水乙醚懸浮液中加入179ml正丁基鋰溶液(15％己烷溶液)，加入速率要使溫度不超過-72℃。然后立即加入25.7ml N，N-二甲基乙酰胺的無水THF溶液。將該混合物在相同溫度下攪拌1小時，之后在強烈冷卻下通過小心加入100ml 3N鹽酸，然后加入100ml水進行分解，按方法A處理(參見實施例1)，經(jīng)硅膠色譜法(甲苯/乙酸乙酯＝20/1)純化，得到白色針狀結(jié)晶的化合物；m.p.58-65℃。
b)2-溴乙?；?5-氯吡啶氫溴酸鹽在80℃和攪拌下，向10g 2-乙酰基-5-氯吡啶的150ml48％氫溴酸水溶液中逐滴加入溶在40ml氫溴酸中的4ml溴。在80℃下將該混合物再攪拌3小時。之后真空蒸發(fā)溶液。殘余物用丙酮研制，抽濾，用丙酮洗滌，并真空干燥，得到黃色晶體狀標題化合物，該物質(zhì)不經(jīng)純化用于下一步驟中。
c)2-[2′-(1H-咪唑-1-基)乙?；鵠-5-氯吡啶將15g 2-溴乙?；?5-氯吡啶氫溴酸鹽溶于50ml無水二氯甲烷中，加入9.7g咪唑，將該混合物在室溫下攪拌24小時。真空蒸發(fā)溶劑，隨后將殘余物經(jīng)硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇/庚烷＝7/1/4)純化，得到標題化合物，為淡黃色固體；m.p.122-129°。
d)1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇在0℃下向7.8g 2-[2′-(1H-咪唑-1-基)乙?；鵠-5-氯吡啶的40ml甲醇溶液中分批加入2.0g硼氫化鈉。將該混合物在0℃攪拌1小時。在0℃下小心地加入1N鹽酸分解混合物，接著加入1N氫氧化鈉，使pH達到9，進行后處理。真空蒸發(fā)溶劑。殘余物與水和二氯甲烷一起攪拌，水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有機萃取液用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)，得到標題化合物，為淡黃色固體；m.p.＞210°(分解)?？赏ㄟ^硅膠色譜法純化。
e)1-氯-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷將1g 1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇溶于2ml甲苯中，加入6ml亞硫酰氯，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸餾除掉溶劑和過量的亞硫酰氯，將殘余物溶于2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。得到無色油狀標題化合物。
f)1-疊氮基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷在氬氣氛下將0.92g 1-氯-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷加入到0.37g疊氮化鋰在2ml無水二甲基甲酰胺中的溶液中，并將反應(yīng)混合物在60℃攪拌18小時。按照方法A進行后處理(參見實施例1)，得到淡黃色油狀物質(zhì)。
g)1-氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷在H2S-氣氛下將0.83g 1-疊氮基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷的4ml無水吡啶溶液攪拌3小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物再溶于5ml稀乙酸(乙酸/水＝1/4)中，并用乙酸乙酯萃取，蒸發(fā)合并的有機相，得到淡黃色油狀標題產(chǎn)物。
類似于上述A)中所述方法，得到下列式II的起始原料(X＝CH，R1＝H)，為粘稠的淡黃色油狀物，其不經(jīng)進一步純化即可使用
E)(S)-2-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-1-氨基乙烷a)(R)-2-氨基-2-苯基-乙醇-O-硫酸酯硫酸氫鹽將10.65g(R)(-)-2-氨基-2-苯基乙醇的30ml水溶液用48％硫酸(4.2ml)中和至甲基紅終點，接著加入相同體積的硫酸。然后在70-90℃，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去水，最后在130℃浴溫下和0.1托壓力下除水至恒重。該混合物逐漸固化，并在研缽中磨研。該物質(zhì)不經(jīng)純化即可用于下一反應(yīng)中。
b)(R)(-)-2-苯基氮丙啶在0℃下將16.2g研得很細的(R)-2-氨基-2-苯基乙醇-O-硫酸酯硫酸氫鹽分批加到攪拌著的2N氫氧化鈉溶液中。然后將反應(yīng)混合物加熱至100℃，并在此溫度下維持3小時。為進行后處理，將混合物冷卻至室溫，并用乙醚萃取4次。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，減壓蒸餾殘余物，得到無色油狀標題化合物；b.p.46°(0.1托)；[α]D20＝-46.7°(乙醇，c＝1.09)。
c)(S)-2-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-1-氨基乙烷將1g(R)(-)-2-苯基氮丙啶和1.14g咪唑在120℃加熱24小時。冷卻后，該反應(yīng)混合物不經(jīng)進一步純化即可用于?；襟E。分析樣品可以通過用硅膠色譜法純化獲得；1H-NMR(CDCl3)δ＝7.66(s；1H)，7.41-7.31(m；3H)，7.24-7.18(m；2H)，7.11(t，J＝1Hz；1H)，7.03(t，J＝1Hz；1H)，5.17(m；1H)，3.43(m；2H)，2.60(s，b；2H)F)N-(4′-氯聯(lián)苯基-4-羰基)-2(R)-苯基氮丙啶在攪拌下，在室溫和氬氣氛中，向0.232g 4′-氯聯(lián)苯基-4-甲酸的3ml無水DMF溶液中加入0.18g N，N′-羰基-二咪唑。一小時后，滴加入0.12g苯基氮丙啶的0.5ml無水DMF溶液。將反應(yīng)混合物攪拌21小時，然后按實施例1中所述方法進行后處理。得到淺黃色油狀化合物，其不經(jīng)純化即用于下一步驟中。
G)2-(4′-氯聯(lián)苯基-4-基)-5(S)-苯基-4，5-二氫噁唑a)2-氨基-1(R)-苯基-乙醇將15.8g R(-)-苯基環(huán)氧乙烷的150ml乙醇溶液冷卻至-60℃，加入75ml氨水。將反應(yīng)混合物在室溫下在密封的不銹鋼反應(yīng)器中攪拌70小時。蒸發(fā)溶劑，加入300ml水和60ml甲苯。分離出水層，真空除去溶劑，得到14.14g無色固體，該固體含有86％2-氨基-1(R)-苯基-乙醇、9％2-氨基-2-苯基-乙醇和5％2-(2-羥基-2-苯基乙氨基)-1-苯基-乙醇(用1H-NMR確定)。該混合物不經(jīng)進一步純化即用于下一步驟中。經(jīng)硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇/28％氫氧化銨水溶液＝100/10/1)純化，得到分析樣品；m.p.64.6°(升華)；[α]D20＝-44.3°(c＝2，乙醇)；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.37-7.22(m；5H)；4.44(dd，J＝4.4，7.7Hz；1H)；2.70/2.57(ABX，J＝11.3，4.4，7.7Hz；2H)；2.60(bs；3H).
b)4′-氯聯(lián)苯基-4-羰基-[2(R)-羥基-2-苯基乙基]酰胺將1.2g 4′-氯聯(lián)苯基-4-甲酸和715μl三乙胺的20ml無水DMF溶液冷卻至-20°，并用0.710ml氯甲酸異丁基酯處理。將反應(yīng)混合物再攪拌20分鐘，加入955mg 2-氨基-1(R)-苯基-乙醇粗品(74％)的5mlDMF溶液。將混合物恢復(fù)至室溫，并攪拌16小時。將該漿狀物傾入到100ml冰冷卻的水中，用燒結(jié)滴斗收集沉淀，并用水洗滌3次，用乙醇洗滌一次。干燥至恒重，得到淺黃色晶體狀標題化合物；m.p.229.3°；[α]D20＝+48.1°(c＝1.0，DMSO)；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.62(t，J＝5.6Hz；1H)；7.95/7.78/7.55(3d，J＝8.5Hz；8H)；7.41-7.22(m；5H)；5.55(d，J＝4.4Hz；1H)；4.81(ddd，J＝4.4，4.7，8.1Hz；1H)；3.56-3.46/3.40-3.29(2m；2H).
c)2-(4′-氯聯(lián)苯基-4-基)-5(S)-苯基-4，5-二氫-噁唑?qū)?.24g 4′-氯聯(lián)苯基-4-羰基-[2(R)-羥基-2-苯基乙基]酰胺的20ml吡啶溶液在冰浴中冷卻，并用921mg甲磺酸酐在二氯甲烷中的溶液處理。在5°將反應(yīng)混合物再攪拌16小時。加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，分離出有機層，干燥，并真空濃縮。在硅膠上進行真空快速色譜法(甲苯/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到淺黃色晶體狀化合物；m.p.121.5°(用乙醇重結(jié)晶)；[α]D20＝+133.5°(c＝1.3，甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ＝8.09/7.63/7.56/7.43(4d，J＝8.5Hz；8H)；7.44-7.36(m；5H)；5.68(dd.J＝7.9，10.1Hz，1H)；4.51/4.02(ABX，J＝14.9，10.1，7.9Hz；2H).
H)(+)和(-)-1-氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷a)1-[(1S)-莰酰基〕氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷向0.38g 1-氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷(外消旋體化合物，參見上述A))的4ml無水二氯甲烷溶液中加入0.26g(0.36ml)三乙胺。攪拌反應(yīng)混合物并冷卻至-79°。然后加入0.44g(1S)(-)-莰烷酰氯，加入方式應(yīng)使溫度不超過-74°。在無進一步冷卻條件下繼續(xù)再攪拌90分鐘。為進行后處理，將混合物傾入到冰水中，用二氯甲烷萃取三次，用鹽水洗滌一次。用硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)溶劑，得到兩種非對映的酰胺混合物，將其經(jīng)硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇/庚烷＝10/1/5)分離。得到兩種白色晶體狀化合物非對映體Bm.p.195-199°；非對映體Am.p.151-160°。
b)(+)-和(-)-1-氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷在玻璃高壓釜中在120°將0.16g莰?；菍τ丑wB與0.8ml 35％高氯酸加熱12小時。用2ml水稀釋后，混合物用乙酸乙酯萃取(將乙酸乙酯層棄去)。用2N氫氧化鈉使水相呈堿性，并用乙酸乙酯萃取三次。有機層用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。經(jīng)硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇/庚烷＝10/1/5→7/1/4)純化，得到(+)-對映的標題化合物(B異構(gòu)體)，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.57(d，J＝2.5Hz，1H)；7.61(dd，J，2.5，J2＝8.3Hz，1H)；7.38(s，1H)；7.13(d，J＝8，3；1H)；7.02(s，1H)；6.83(s，1H)；4 32-4.14(m，3H)；1.73(s，b，2H).
類似于上述方法，通過水解莰?；菍τ钞悩?gòu)體A得到(-)-對映的標題化合物(A異構(gòu)體)。
1)2-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-1-氨基乙烷類似于上述E)c)中所述方法，由2-苯基氮丙啶制得的化合物，經(jīng)硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇/氨水＝10/1/0.1)純化，得到標題化合物，為無色粘稠油狀物。
游離形式或藥理學上可接受的鹽的形式的式I化合物，下文中簡稱為“本發(fā)明藥劑”，具有藥理學活性，因此擬用作藥物。具體地講，它們是25-羥基維生素D3-羥化酶的強的、選擇性抑制劑，其可進攻骨化三醇(例如25(OH)D3-24-羥化酶)的C20-27側(cè)鏈，因此可使具激素活性的維生素D3-代謝物(例如骨化三醇)發(fā)生分解代射，而它們對骨化三醇本身合成的影響極弱，這種合成是通過25(OH)D3-1-羥化酶進行的。
選擇性抑制作用可以例如按下列試驗方法測定1-羥化酶的活性該活性可以在人角質(zhì)化細胞的融合培養(yǎng)物中直接測定，而為了測定進攻C20-27側(cè)鏈的羥化酶類的活性，必須用1，25(OH)2D3(10nM)對融合培養(yǎng)物進行16小時預(yù)處理，以校準其活性(這些方法描述于Bikle，D.D.等人，J.Clin.Invest.78，557)。
角質(zhì)化細胞培養(yǎng)物經(jīng)乳房復(fù)位術(shù)從新鮮的成人皮膚中分離出正常的人角質(zhì)化細胞，并立即在無菌條件下使用。按照Bikle等人，Biochemistry25(1986)1545-1548所用的改良方法，在無血清條件下和無滋養(yǎng)層條件下進行分離和培養(yǎng)。選擇這些條件是為了避免可能保留于血清和/或滋養(yǎng)層中的維生素D-代謝物的未明確的作用。用無菌植皮刀從真皮上分離出表皮后，將表皮在37°于0.25％胰蛋白酶溶液中保溫45分鐘。之后刮掉細胞，并將其置于50ml含有10％FCS的HBSS中，以阻滯進一步的胰蛋白酶的消化，并在2000rpm條件下離心2分鐘。懸浮于KGM(即含有0.1ng/mlEGF、5μg/ml胰島素、0.5μg/ml氫化可的松、牛垂體提取物和抗菌素(慶大霉素、兩性霉素)的低(0.06mM)鈣濃度的精確配制的無血清基質(zhì))中的所得細胞團塊可得到原始培養(yǎng)物。在37°于恒溫箱中通入卡波金(95％O2/5％CO2)24小時后，除去未附著的細胞，用新鮮的KGM洗滌燒瓶并充入燒瓶中。然后每隔一天更換培養(yǎng)基，當細胞達到80-90％融合時(通常在平板培養(yǎng)后6至10天)，使細胞傳代。為進行傳代，除去舊的KGM，并通過用0.125％胰蛋白酶進行短時間處理(5分鐘)置換掉附著的角質(zhì)化細胞，然后加入到HBSS+FCS中，離心，最后再懸浮于KGM中，按此方式，1平板原始培養(yǎng)物產(chǎn)生3平板的第一傳代細胞。為了擴大最終的細胞數(shù)目，按上述方法進一步培養(yǎng)角質(zhì)化細胞，并且它們一般以其第二傳代形式使用。
a)維生素D3-羥化酶的選擇性抑制作用人角質(zhì)化細胞在KGM中的融合培養(yǎng)物在低鈣濃度(0.06mM)具有通過1-羥化酶產(chǎn)生骨化三醇的極高的能力，然而，通過側(cè)鏈氧化作用進行的連續(xù)代謝活性幾乎是完全缺乏的。因此，在融合培養(yǎng)物中的1-羥化酶的抑制作用是直接測定的，而在各羥化酶(例如24-羥化酶)校準后連續(xù)代謝的抑制作用是通過按Bikle等人(1986)(上述文獻)所述方法用10nM骨化三醇進行過夜(17小時)預(yù)處理測定的。
1-羥化酶的活性和在連續(xù)代謝[例如，1，24，25(OH)3D3+1，24氧代，25(OH)2D3的形成]中依然保持類骨化三醇活性的具體步驟的活性、3-表骨化三醇代謝物的形成、保留在水相中的極性代謝物的形成，以及那些側(cè)鏈裂解的表示及其被試驗化合物的抑制作用是通過下列3H-25(OH)D3(Amersham；比活性約為0.61mCi/n mole)的氧化作用如下測定的將在1mlKGM和在6孔板中的融合的人角質(zhì)化細胞在37℃以一式兩份的方式與3H-25(OH)D3一起培養(yǎng)1小時(1-羥化酶)、4小時(連續(xù)代謝)，以及間隔1至24小時，并且所述培養(yǎng)在無骨化三醇和用10nM骨化三醇預(yù)培養(yǎng)后的條件下進行、以及在不加入和加入濃度范圍為0至10μM的試驗抑制化合物的條件下進行。之后，每孔用1ml甲醇終止反應(yīng)，刮出細胞，并與上清液和兩份洗滌物(用1ml甲醇和0.8ml水洗滌)一起轉(zhuǎn)移至試管中。通過用2.1ml和1mlCHCl3在室溫下連續(xù)萃取從合并的溶液和細胞團塊中全部萃取出未改性的3H-25(OH)D3和絕大多數(shù)產(chǎn)物。測定在CHCl3相、在水中的3H-活性和全部的3H-產(chǎn)率。延長培養(yǎng)時間間隔(＞4小時)會引起水相中3H-活性的極大增加，這是由于高極性代謝物和在揮發(fā)性產(chǎn)物中的3H-活性的明顯下降，這幾乎完全歸因于其中3H-標記在C26/27的側(cè)鏈裂解的發(fā)生。然后在氬氣氛中在35°蒸發(fā)合并的CHCl3萃取物，將殘余物溶于0.4ml乙醇中，將一等份試樣在Zorbax-Sil柱(Dupont；4.6×250mm)上進行HPLC分析，該分析采用非線性梯度洗脫劑，該梯度洗脫劑為97∶3至85∶15的己烷∶2-丙醇，流速為2ml/min，全部運轉(zhuǎn)時間為70分鐘。在共同色譜法中通過與未標記的標準物比較，確定底物和各個代謝物的峰。在濃度為0至10μM的具體抑制劑存在下測定各產(chǎn)物形成的程度，并用Dixon Plot計算抑制強度(IC50)(1/速率比抑制劑濃度)。通過比較某一抑制劑的IC50值，可以評估各連續(xù)過程和1-羥化酶的選擇性。
b)3H-胸苷與人角質(zhì)化細胞的結(jié)合-在其分解代謝的選擇性抑制劑的存在下維生素D-代謝物的抗增殖作用3H-胸苷結(jié)合是在96孔板中如下進行測定的以最初密度為每孔104個細胞將在200μlKGM中的低鈣濃度的角質(zhì)化細胞進行平板培養(yǎng)(第二傳代)，并在充入卡波金(95％O2/5％CO2)的條件下在恒溫箱中于37℃保持24小時。之后，在有和無25(OH)D3或1α，25(OH)2D3(兩者濃度范圍為0至7nM)存在下，加入在1μl乙醇中的濃度范圍為0至10μM的試驗化合物，每個濃度進行一式三份試驗。只含有溶劑或維生素D-代謝物的空白試驗位于每一三份孔的后面。在無溶劑存在下每板加入5至10個空白樣。經(jīng)24小時后，加入50μl在KGM中的3H-胸苷(1μCi)，繼續(xù)培養(yǎng)17小時，最后通過細胞收集和溶解來終止培養(yǎng)。
細胞收集是在Filtermate 196-Harvester(Packard-Canberra)上進行的。在第一步驟中，將上清液從96孔濾板中吸出，并用水洗滌(3X)。按下述方式對這些濾板進行的測定清楚地表明，沒有流出具有結(jié)合的3H-活性的細胞。然后通過用100μl 0.125％胰蛋白酶的PBS溶液在37℃處理5分鐘使附著在培養(yǎng)板中的細胞釋放出來，收集在一個新的濾板上，并用水洗滌(3X)。加入50μl閃爍雞尾酒(MicroScint O，Packard)，并在Microplate Scintillation Counte(Topcount，PackardCanberra)上計數(shù)出3H-活性。
所用數(shù)據(jù)為平均值±SEM(n＝3)。在各種濃度側(cè)鏈代謝抑制劑存在下，由維生素D-代謝物引起的增殖的抑制作用的IC50值是如下確定的即使負增殖率對一種抑制劑濃度作圖，而其它抑制劑的濃度保持恒定(Dixon Plot)，反之亦然。不論抑制作用的機理如何，諸IC50值可以在該圖中由X軸上的截距讀出。
本發(fā)明藥劑在濃度約為0.01μM至約10μM時在上述試驗a)和b)中顯示出抑制活性。
本發(fā)明藥劑因此可作為進攻維生素D3的C20-27側(cè)鏈的25-羥基維生素D3-羥化酶的選擇性抑制劑，用于治療在維生素D-應(yīng)答性組織中的增殖和分化疾病，特別是用于治療這樣的病癥，其中希望選擇性抑制激素骨化三醇的分解代謝作用而不妨礙由其前體25(OH)D3進行其合成，例如增強和延長內(nèi)源性激素水平，因此對增殖和分化、對免疫功能及對鈣體內(nèi)平衡具有有益的作用，例如對于皮膚的過度增殖性和炎性疾病(例如牛皮癬和濕疹疾病)、由病理性和伴隨的正常性老化引起的結(jié)締組織的退行性變化、預(yù)防毛發(fā)脫落和毛發(fā)生長的再生，以及除皮膚外的腫瘤的抑制、增強對同種異體移植術(shù)的耐受性、類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨再造型等都具有有益作用。
對于這些適應(yīng)證，適合的劑量當然將取決于例如所用的本發(fā)明藥劑、宿主、給藥途徑、以及所要治療的適應(yīng)證。然而，一般地，對于動物來說，在日劑量為約1mg/kg至約20mg/kg動物體重就可獲得令人滿意的結(jié)果。對于較大的哺乳動物(例如人體)而言，日劑量為約70mg至約1400mg本發(fā)明藥劑，它們方便地如下給藥例如可以每天最多兩次或四次的分次劑量用于經(jīng)腸/全身性治療，以及以小于0.5％(例如0.1％)至約2％的濃度在霜劑/溶劑中用于局部治療。
本發(fā)明藥劑可以與常用可藥用稀釋劑和載體，以及任選的其他賦形劑一起混合。
它們可以通過任何常用途徑給藥，特別是經(jīng)腸，例如經(jīng)口服途徑給藥，例如以片劑或膠囊劑的形式給藥，或者局部給藥，例如以洗劑、凝膠劑、霜劑、噴霧劑和溶液，例如眼用或鼻用溶液或氣霧劑的形式用于皮膚和粘膜(例如眼、呼吸道、陰道、口腔和鼻腔)的局部治療。
它們可以單獨給藥或與低劑量的骨化三醇或與標準物，例如環(huán)孢菌素A(SandimmunR)結(jié)合給藥，以提高免疫抑制和抗炎作用；比通常情況低得多的單獨的藥物劑量會降低不希望的副作用。本發(fā)明藥劑可以替代用糖皮質(zhì)激素類(例如地塞米松、倍他米松、去氫氫化可的松)和其他免疫抑制劑的治療，并可用降鈣素和甲狀旁腺激素補充治療。
對映體化合物N-[4-(4-氯苯基)苯甲?；鵠-2-(1H-咪唑-1-基)-2(S)-苯基-1-氨基乙烷(實施例8)及其(R)-對映體(實施例9)是上述適應(yīng)證的優(yōu)選藥劑。它們是進攻維生素D3的C20-27側(cè)鏈但不妨礙其由前體25(OH)D3合成的25-羥基維生素D3-羥化酶的選擇性抑制劑。例如在上述兩個試驗a)和b)中對于(S)-和(R)-對映體已分別測定了其具有抑制側(cè)鏈代謝的IC50值為10nM至50nM。
——試驗a)在穩(wěn)定3-表1，25(OH)2D3水平時分別為40nM和12nM，在穩(wěn)定1，25(OH)2D3、1，24，25(OH)3D3和1，24氧代，25(OH)2D3的總和的水平時，分別為45nM和19nM，而抑制1-羥化酶時IC50分別為530nM和620nM；——試驗b)對于使對1α，25(OH)2D3的抗增殖作用加倍所需的濃度而言，IC50值分別為30nM和35nM，而對于使25(OH)D3的抗增殖作用加倍所需的濃度而言，IC50分別為11nM和12nM。
因此，已表明對于治療例如牛皮癬，本發(fā)明藥劑可以以約0.1％至約0.5％的濃度按常規(guī)使用的類似給藥途徑局部施用到大的哺乳動物(例如人)體。
本發(fā)明還提供了用于例如局部施用的藥物組合物，該組合物包括本發(fā)明藥劑，以及至少一種可藥用載體或稀釋劑。這種組合物可以用常規(guī)方式制備，即通過使本發(fā)明藥劑與至少一種可藥用載體或稀釋劑一起混合來制備。單位劑型含有例如約20mg至約700mg活性物質(zhì)。
優(yōu)選的是在治療牛皮癬方面的應(yīng)用。
本發(fā)明藥劑是具有比對結(jié)構(gòu)上類似的化合物所預(yù)期的更顯著的和更具選擇性的抑制25(OH)D3-羥化酶的活性。
權(quán)利要求
1.游離的式I化合物及其鹽 其中R1代表苯基、萘基、噻吩基或吡啶基，而這四個取代基任選被鹵素、烷氧基、烷基、二烷基氨基或氰基一取代，且R2代表氫；或者R1代表氫且R2代表吡啶基或2-(5-氯)吡啶基；R3代表氫、鹵素、烷基、氰基、烷氧羰基、烷基羰基或任選被取代的氨基；和X代表CH或N。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的游離的式Ip化合物或其可藥用酸加成鹽 其中或者R1p代表在4位被氯任選一取代的苯基，及R2p代表氫，或者R1p代表氫及R2p代表2-(5-氯)吡啶基，和Xp代表CH或N；或R1p代表1-萘基，R2p代表氫和Xp代表CH。
3.以外消旋體或以2(S)-或2(R)-對映體形式、以游離形式或以鹽形式存在的化合物N-[4-(4-氯苯基)苯甲酰基]-2-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基-1-氨基乙烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X代表CH，和或者R1代表氫和R2與R3分別代表以外消旋體或(+)-或(-)-對映體形式存在的2-(5-氯)吡啶基和4-氯，或代表2-吡啶基和4-氯，或3-吡啶基和4-氯，或4-吡啶基和4-氯，或2-(5-氯)吡啶基和4-乙氧基，或2-(5-氯)吡啶基和4-正丁氧基；或者R2代表氫，R3代表4-氯和R1代表以外消旋體或(+)(S)-對映體形式存在的4-氯苯基，或代表1-萘基，該類化合物是以游離形式或鹽的形式存在的。
5.制備權(quán)利要求1化合物的方法，該方法包括a)酰化相應(yīng)的式II化合物， 其中諸取代基如權(quán)利要求1中所定義，以引入相應(yīng)的聯(lián)苯基-4-羰基；或者b)為了制備式Ia化合物， 其中R3和X如權(quán)利要求1中所定義，和R′1具有與權(quán)利要求1中所定義的R1相同的意義，但不為氫，使相應(yīng)的式III或式IIIa化合物與相應(yīng)的式IV化合物反應(yīng)，并回收所得的游離形式或鹽形式的式I化合物， 其中R′1如該權(quán)利要求中所定義，和R3如權(quán)利要求1中所定義， 其中X如權(quán)利要求1中所定義。
6.一種藥物組合物，該藥物組合物包含游離形式或藥理學上可接受的鹽形式的權(quán)利要求1至4中任何一項所述的化合物，以及至少一種可藥用載體或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式的式I的吡咯化合物，其中各取代基具有各種意義。它們可以例如通過?；?、或通過打開氮丙啶或噁唑環(huán)來制備。這些化合物可以作為藥物，尤其是作為25-羥基維生素D3-羥化酶的選擇性抑制劑用于治療在維生素D應(yīng)答性組織中的增殖和分化疾病。
文檔編號A61K31/4196GK1120039SQ9510603
公開日1996年4月10日 申請日期1995年5月17日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月18日
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專利名稱：?；陌蓖榛溥蝾惢衔锖王；陌蓖榛蝾惢衔锏闹谱鞣椒?br>
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及?；陌蓖榛溥蚝王；陌蓖榛蜓苌?。
更具體地講，本發(fā)明涉及游離的式I化合物或其鹽 其中R1代表苯基、萘基、噻吩基或吡啶基，而這四個取代基任選被鹵素、烷氧基、烷基、二烷基氨基或氰基一取代，且R2代表氫；或者R1代表氫且R2代表吡啶基或2-(5-氯)吡啶基；R3代表氫、鹵素、烷基、氰基、烷氧羰基、烷基羰基或任選被取代的氨基；和X代表CH或N；下文中將其簡稱為“本發(fā)明化合物”。
R1優(yōu)選為苯基。若R1不為苯基，則它優(yōu)選為氫。R2優(yōu)選為氫。R3優(yōu)選為鹵素，它優(yōu)選位于4位，X優(yōu)選為CH。
若R1不為氫，則它優(yōu)選為未取代的。若苯基是被取代的，則它優(yōu)選在4位被取代。若吡啶基是被取代的，它優(yōu)選在5位被取代。
鹵素為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯。烷氧基和/或烷基和/或二烷基氨基中的烷基取代基和/或烷氧羰基中的烷氧基部分和/或烷基羰基中的烷基部分優(yōu)選獨立地具有1至4個，尤其是1或2個，特別是1個碳原子。任選被取代的氨基優(yōu)選為未取代的。若其是被取代的，則它優(yōu)選為二取代的，優(yōu)選被具有1至4個碳原子的烷基取代。
吡啶基優(yōu)選為2-或4-吡啶基。萘基優(yōu)選為1-萘基。
本發(fā)明的一組化合物是游離的式Is化合物或其鹽， 其中或者R1S代表苯基、被鹵素一取代的苯基或1一萘基，且R2S代表氫；或者R1S代表氫且R2S代表吡啶基或2-(5-氯)吡啶基；和R3S代表鹵素或1至4個碳原子的烷氧基。
在一組式Is化合物中，R3S為氯。在另一組中R3S為2至4個碳原子的烷氧基。在另一組中被鹵素一取代的苯基為被氯一取代的苯基，優(yōu)選在4位被取代。在另一組中，R1S代表苯基或優(yōu)選在4位被氯一取代的苯基；R2S代表氫；和R3S代表4位的氯。
另一組本發(fā)明化合物是游離的式Ip化合物或其可藥用的酸加成鹽， 其中或者R1p代表在4位被氯任選一取代的苯基，及R2p代表氫，或者R1p代表氫及R2p代表2-(5-氯)吡啶基，和Xp代表CH或N；或R1p代表1-萘基，R2p代表氫和Xp代表CH。
本發(fā)明化合物可以按下述方法制備，該方法包括a)?；鄳?yīng)的式II化合物， 其中諸取代基如上所定義，以引入相應(yīng)的聯(lián)苯基-4-羰基，或者b)為了制備式Ia化合物， 其中R3和X如上所定義，且R1′具有與上述所定義的R1相同的意義，但不為氫，使相應(yīng)的式III或式IIIa化合物與相應(yīng)的式IV化合物反應(yīng)，并回收所得的游離形式或鹽形式的式I化合物， 其中R1′和R3如上所定義， 其中X如上所定義。
本發(fā)明方法可以按習用方式進行。
例如方法變體a)可以如下進行使式II化合物與適宜的酰鹵在溶劑中，例如在有機或無機堿(它們同時可用作酸結(jié)合劑)例如吡啶中反應(yīng)，任選加入?；龠M劑例如4-二甲氨基吡啶。該反應(yīng)也可如下進行使式II化合物與適合的活性酯或進一步活化的?；苌?，例如混合酐反應(yīng)或者與通過使用N，N-羰基-二咪唑作為試劑獲得的咪唑烷基化物(imidazolide)反應(yīng)。因此，該反應(yīng)例如可以采用2-吡啶基-硫羥酸酯(例如4′-氯聯(lián)苯基-4-羧酸-2-吡啶基-硫羥酸酯)在惰性溶劑(例如二低級烷基甲酰胺，例如二甲基甲酰胺)中，優(yōu)選在室溫下進行。
方法變化本b)可以通過使式III或式IIIa化合物與式IV化合物混合，并將該混合物加熱至升高的溫度，例如加熱至約120℃來進行。
起始原料或者是已知的，或者可以按已知方法或類似于已知方法或類似于本文所述方法(例如在實施例中所述方法)制備。
式II化合物可以例如按下列反應(yīng)路線制備
在上述反應(yīng)路線中，R2′具有與上述所定義的R2相同的意義，但不為氫，Y代表鹵素、優(yōu)選氯、并且其他取代基如上所定義。
式III起始原料可以例如按下列反應(yīng)路線制備 在該反應(yīng)路線中，各取代基如上所定義。
式IIIa起始原料可以例如通過適當?；鄳?yīng)的式VIII化合物來制備。
式I化合物在帶有不為氫的基團R1或R2的碳原子處是手性的，因此它們可以以外消旋體、純對映體[(R)和(S)]或其混合物形式存在。本發(fā)明提供了所有立體異構(gòu)體以及外消旋混合物。這些異構(gòu)體可以按常規(guī)技術(shù)，例如色譜法進行拆分或分離。
式I化合物的純對映體的制備優(yōu)選通過使用純對映體作為方法變體a)和b)的起始原料來進行。當與式IV化合物反應(yīng)時，對映體純的式VIII或IIIa的氮丙啶化合物發(fā)生開環(huán)作用，并伴隨構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，得到具有相反構(gòu)型的式IIb或Ia化合物。此外，在由式XI化合物產(chǎn)生式III化合物的反應(yīng)步驟中以及在隨后產(chǎn)生式Ia化合物的步驟中，也發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。在上述反應(yīng)的所有其他反應(yīng)步驟中，構(gòu)型保持不變。因此，當使用一個使手性中心的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的反應(yīng)步驟時，使用對映體純起始原料得到具有相反構(gòu)型的最終產(chǎn)物，而當不使用或使用兩個使手性中心的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的反應(yīng)步驟時，使用對映體純起始原料得到的最終產(chǎn)物構(gòu)型不變。
這些反應(yīng)的單個步驟可以按常規(guī)方式進行。
本發(fā)明化合物可以以游離形式或鹽的形式，例如酸加成鹽形式存在。按常規(guī)方式可以將游離形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為鹽，例如其酸加成鹽形式，例如鹽酸鹽或硝酸鹽，反之亦然。
下文中使用了下列縮寫25(OH)D325-羥基維生素D31，25(OH)2D3 1，25-二羥基維生素D3(骨化三醇)24，25(OH)2D3 24，25-二羥基維生素D31，24，25(OH)3D3 1，24，25-三羥基維生素D31，23，25(OH)3D3 1，23，25-三羥基維生素D3DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜HPLC 高效液相色譜THF 四氫呋喃b.p. 沸點dpm 每分鐘蛻變m.p. 熔點EGF 表皮生長因子FCS 胎牛血清HBSS Hank′s平衡鹽溶液KGM 角質(zhì)化細胞生長基質(zhì)(Clonetics，San Diego，CA，USA)
本文中所有溫度均以攝氏度給出。下列實施例說明了本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實施例11-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-[4-(4-氯苯基)苯甲?；鵠-1-氨基乙烷[方法變體a)]向0.44g 1-氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷的1ml二甲基甲酰胺溶液中加入0.645g 4′-氯聯(lián)苯基-4-甲酸-2-吡啶基-硫羥酸酯的2ml無水二甲基甲酰胺溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下并在氬氣氛中攪拌18小時。將反應(yīng)混合物傾入到冷的飽和鹽水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑(＝處理方法A)。用乙醚處理粗產(chǎn)物，得到無色晶體狀標題化合物；m.p.143-146℃。
使用旋光對映體作為起始原料，并按上述方法進行反應(yīng)，得到相應(yīng)的標題化合物的旋光對映體。(+)-對映體[α]D20＝+6.7°(c＝0.52，甲醇)；m.p.175-186°(-)-對映體[α]D20＝-7.0°(c＝0.52，甲醇)；m.p.175-186°.類似于實施例1中所述，按照方法變體a)獲得下列式I化合物(X＝CH，R1＝H)，為外消旋體形式
實施例7N-[4-(4-氯苯基)苯甲酰基]-2-(1H-咪唑-1-基)-2(S)-苯基-1-氨基乙烷[方法變體a)]在攪拌下，向0.96g(S)-2-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-1-氨基乙烷粗品的5mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1g 4′氯聯(lián)苯基-4-甲酸-2-吡啶基-硫羥酸酯。6小時后，將反應(yīng)混合物傾入到冷水(0℃，50ml)中使反應(yīng)終止。用乙酸乙酯萃取沉淀物，有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。晶狀殘余物用乙醇研制，抽濾，并用冷乙醇洗滌。干燥晶體得到純的標題化合物；m.p.176-177℃；[α]D20＝+17.8°(c＝1.2，甲醇)。蒸發(fā)濾液并經(jīng)硅膠色譜法純化(二氯甲烷/甲醇/庚烷＝7/1/4)，得到另外的標題化合物的純物質(zhì)。
由(R)-2-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-1-氨基乙烷作原料，類似地制備標題化合物的(R)-對映體；m.p.176-179°[α]D20＝-17.4°(c＝1.1，甲醇)。
實施例8
N-[4-(4-氯苯基)苯甲?；鵠-2-(1H-咪唑-1-基)-2(S)-苯基-1-氨基乙烷[方法變體b)]將0.398g N-(4′-氯聯(lián)苯基-4-羰基)-2(R)-苯基-氮丙啶與0.15g咪唑混合，并在110℃加熱16小時。冷卻后，將固體殘余物通過溫熱溶于1.5ml DMF中。將溶液傾入到冰水中。抽濾收集沉淀的固體，用水洗滌并干燥。該物質(zhì)經(jīng)硅膠色譜法(甲苯/乙醇＝8/1)純化。得到白色晶體標題化合物；m.p.176-179°；[α]D20＝+19.6°(c＝1.0，甲醇)；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.82(t，J＝5.3Hz；1H)；7.87-7.84(m；3H)；7.78-7.74(m；4H)；7.55(d，J＝8.5Hz；2H)；7.41-7.30(m；6H)；6.92(s；1H)；5.70(dd，J＝6.0，9.1Hz；1H)；4.16-3.94(m；2H).
實施例9N-[4-(4-氯苯基)苯甲?；鵠-2-(1H-咪唑-1-基)-2(R)-苯基-1-氨基乙烷[方法變體b)]將380mg 2-(4′-氯聯(lián)苯基-4-基)-5(S)-苯基-4，5-二氫-噁唑和775mg咪唑在120℃加熱23小時。加入乙酸乙酯和水，有機層用水洗滌3次，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。加入甲苯后，標題化合物以無色晶體沉淀出來；m.p.176-179°(用甲苯重結(jié)晶)；[α]D20＝-17.4°(c＝1.1，甲醇)。其1H-NMR譜與實施例8中的S(+)-對映體的1H-NMR譜相同。
類似于實施例8，按照方法變體b)制得了下列式I化合物，為外消旋體形式
*按實施例9所述方法，從相應(yīng)的4，5-二氫-噁唑類似地制得實施例10化合物的2(S)-對映體；m.p.197-204°；[α]D20＝+1.1°(c＝0.49，氯仿)。
實施例12N-[4-(4-氯苯基)苯甲?；鵠-2-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基-1-氨基乙烷[方法變體a)]類似于實施例1所述方法，用0.17g 4′-氯聯(lián)苯基-4-甲酸-2-吡啶基-硫羥酸酯?；?.94g 2-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-1-氨基乙烷。經(jīng)硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇/氨水/庚烷＝7/1/0.1/5)純化，得到無色晶狀標題化合物；m.p.209-212°。
起始原料可按下列方式制備A)1-氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷a)2-乙?；?5-氯吡啶在-78℃和氬氣氛中，向56g 2-溴-5-氯吡啶的560ml無水乙醚懸浮液中加入179ml正丁基鋰溶液(15％己烷溶液)，加入速率要使溫度不超過-72℃。然后立即加入25.7ml N，N-二甲基乙酰胺的無水THF溶液。將該混合物在相同溫度下攪拌1小時，之后在強烈冷卻下通過小心加入100ml 3N鹽酸，然后加入100ml水進行分解，按方法A處理(參見實施例1)，經(jīng)硅膠色譜法(甲苯/乙酸乙酯＝20/1)純化，得到白色針狀結(jié)晶的化合物；m.p.58-65℃。
b)2-溴乙?；?5-氯吡啶氫溴酸鹽在80℃和攪拌下，向10g 2-乙酰基-5-氯吡啶的150ml48％氫溴酸水溶液中逐滴加入溶在40ml氫溴酸中的4ml溴。在80℃下將該混合物再攪拌3小時。之后真空蒸發(fā)溶液。殘余物用丙酮研制，抽濾，用丙酮洗滌，并真空干燥，得到黃色晶體狀標題化合物，該物質(zhì)不經(jīng)純化用于下一步驟中。
c)2-[2′-(1H-咪唑-1-基)乙?；鵠-5-氯吡啶將15g 2-溴乙?；?5-氯吡啶氫溴酸鹽溶于50ml無水二氯甲烷中，加入9.7g咪唑，將該混合物在室溫下攪拌24小時。真空蒸發(fā)溶劑，隨后將殘余物經(jīng)硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇/庚烷＝7/1/4)純化，得到標題化合物，為淡黃色固體；m.p.122-129°。
d)1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇在0℃下向7.8g 2-[2′-(1H-咪唑-1-基)乙?；鵠-5-氯吡啶的40ml甲醇溶液中分批加入2.0g硼氫化鈉。將該混合物在0℃攪拌1小時。在0℃下小心地加入1N鹽酸分解混合物，接著加入1N氫氧化鈉，使pH達到9，進行后處理。真空蒸發(fā)溶劑。殘余物與水和二氯甲烷一起攪拌，水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有機萃取液用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)，得到標題化合物，為淡黃色固體；m.p.＞210°(分解)?？赏ㄟ^硅膠色譜法純化。
e)1-氯-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷將1g 1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇溶于2ml甲苯中，加入6ml亞硫酰氯，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸餾除掉溶劑和過量的亞硫酰氯，將殘余物溶于2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。得到無色油狀標題化合物。
f)1-疊氮基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷在氬氣氛下將0.92g 1-氯-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷加入到0.37g疊氮化鋰在2ml無水二甲基甲酰胺中的溶液中，并將反應(yīng)混合物在60℃攪拌18小時。按照方法A進行后處理(參見實施例1)，得到淡黃色油狀物質(zhì)。
g)1-氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷在H2S-氣氛下將0.83g 1-疊氮基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷的4ml無水吡啶溶液攪拌3小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物再溶于5ml稀乙酸(乙酸/水＝1/4)中，并用乙酸乙酯萃取，蒸發(fā)合并的有機相，得到淡黃色油狀標題產(chǎn)物。
類似于上述A)中所述方法，得到下列式II的起始原料(X＝CH，R1＝H)，為粘稠的淡黃色油狀物，其不經(jīng)進一步純化即可使用
E)(S)-2-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-1-氨基乙烷a)(R)-2-氨基-2-苯基-乙醇-O-硫酸酯硫酸氫鹽將10.65g(R)(-)-2-氨基-2-苯基乙醇的30ml水溶液用48％硫酸(4.2ml)中和至甲基紅終點，接著加入相同體積的硫酸。然后在70-90℃，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去水，最后在130℃浴溫下和0.1托壓力下除水至恒重。該混合物逐漸固化，并在研缽中磨研。該物質(zhì)不經(jīng)純化即可用于下一反應(yīng)中。
b)(R)(-)-2-苯基氮丙啶在0℃下將16.2g研得很細的(R)-2-氨基-2-苯基乙醇-O-硫酸酯硫酸氫鹽分批加到攪拌著的2N氫氧化鈉溶液中。然后將反應(yīng)混合物加熱至100℃，并在此溫度下維持3小時。為進行后處理，將混合物冷卻至室溫，并用乙醚萃取4次。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，減壓蒸餾殘余物，得到無色油狀標題化合物；b.p.46°(0.1托)；[α]D20＝-46.7°(乙醇，c＝1.09)。
c)(S)-2-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-1-氨基乙烷將1g(R)(-)-2-苯基氮丙啶和1.14g咪唑在120℃加熱24小時。冷卻后，該反應(yīng)混合物不經(jīng)進一步純化即可用于?；襟E。分析樣品可以通過用硅膠色譜法純化獲得；1H-NMR(CDCl3)δ＝7.66(s；1H)，7.41-7.31(m；3H)，7.24-7.18(m；2H)，7.11(t，J＝1Hz；1H)，7.03(t，J＝1Hz；1H)，5.17(m；1H)，3.43(m；2H)，2.60(s，b；2H)F)N-(4′-氯聯(lián)苯基-4-羰基)-2(R)-苯基氮丙啶在攪拌下，在室溫和氬氣氛中，向0.232g 4′-氯聯(lián)苯基-4-甲酸的3ml無水DMF溶液中加入0.18g N，N′-羰基-二咪唑。一小時后，滴加入0.12g苯基氮丙啶的0.5ml無水DMF溶液。將反應(yīng)混合物攪拌21小時，然后按實施例1中所述方法進行后處理。得到淺黃色油狀化合物，其不經(jīng)純化即用于下一步驟中。
G)2-(4′-氯聯(lián)苯基-4-基)-5(S)-苯基-4，5-二氫噁唑a)2-氨基-1(R)-苯基-乙醇將15.8g R(-)-苯基環(huán)氧乙烷的150ml乙醇溶液冷卻至-60℃，加入75ml氨水。將反應(yīng)混合物在室溫下在密封的不銹鋼反應(yīng)器中攪拌70小時。蒸發(fā)溶劑，加入300ml水和60ml甲苯。分離出水層，真空除去溶劑，得到14.14g無色固體，該固體含有86％2-氨基-1(R)-苯基-乙醇、9％2-氨基-2-苯基-乙醇和5％2-(2-羥基-2-苯基乙氨基)-1-苯基-乙醇(用1H-NMR確定)。該混合物不經(jīng)進一步純化即用于下一步驟中。經(jīng)硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇/28％氫氧化銨水溶液＝100/10/1)純化，得到分析樣品；m.p.64.6°(升華)；[α]D20＝-44.3°(c＝2，乙醇)；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.37-7.22(m；5H)；4.44(dd，J＝4.4，7.7Hz；1H)；2.70/2.57(ABX，J＝11.3，4.4，7.7Hz；2H)；2.60(bs；3H).
b)4′-氯聯(lián)苯基-4-羰基-[2(R)-羥基-2-苯基乙基]酰胺將1.2g 4′-氯聯(lián)苯基-4-甲酸和715μl三乙胺的20ml無水DMF溶液冷卻至-20°，并用0.710ml氯甲酸異丁基酯處理。將反應(yīng)混合物再攪拌20分鐘，加入955mg 2-氨基-1(R)-苯基-乙醇粗品(74％)的5mlDMF溶液。將混合物恢復(fù)至室溫，并攪拌16小時。將該漿狀物傾入到100ml冰冷卻的水中，用燒結(jié)滴斗收集沉淀，并用水洗滌3次，用乙醇洗滌一次。干燥至恒重，得到淺黃色晶體狀標題化合物；m.p.229.3°；[α]D20＝+48.1°(c＝1.0，DMSO)；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.62(t，J＝5.6Hz；1H)；7.95/7.78/7.55(3d，J＝8.5Hz；8H)；7.41-7.22(m；5H)；5.55(d，J＝4.4Hz；1H)；4.81(ddd，J＝4.4，4.7，8.1Hz；1H)；3.56-3.46/3.40-3.29(2m；2H).
c)2-(4′-氯聯(lián)苯基-4-基)-5(S)-苯基-4，5-二氫-噁唑?qū)?.24g 4′-氯聯(lián)苯基-4-羰基-[2(R)-羥基-2-苯基乙基]酰胺的20ml吡啶溶液在冰浴中冷卻，并用921mg甲磺酸酐在二氯甲烷中的溶液處理。在5°將反應(yīng)混合物再攪拌16小時。加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，分離出有機層，干燥，并真空濃縮。在硅膠上進行真空快速色譜法(甲苯/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到淺黃色晶體狀化合物；m.p.121.5°(用乙醇重結(jié)晶)；[α]D20＝+133.5°(c＝1.3，甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ＝8.09/7.63/7.56/7.43(4d，J＝8.5Hz；8H)；7.44-7.36(m；5H)；5.68(dd.J＝7.9，10.1Hz，1H)；4.51/4.02(ABX，J＝14.9，10.1，7.9Hz；2H).
H)(+)和(-)-1-氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷a)1-[(1S)-莰酰基〕氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷向0.38g 1-氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷(外消旋體化合物，參見上述A))的4ml無水二氯甲烷溶液中加入0.26g(0.36ml)三乙胺。攪拌反應(yīng)混合物并冷卻至-79°。然后加入0.44g(1S)(-)-莰烷酰氯，加入方式應(yīng)使溫度不超過-74°。在無進一步冷卻條件下繼續(xù)再攪拌90分鐘。為進行后處理，將混合物傾入到冰水中，用二氯甲烷萃取三次，用鹽水洗滌一次。用硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)溶劑，得到兩種非對映的酰胺混合物，將其經(jīng)硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇/庚烷＝10/1/5)分離。得到兩種白色晶體狀化合物非對映體Bm.p.195-199°；非對映體Am.p.151-160°。
b)(+)-和(-)-1-氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷在玻璃高壓釜中在120°將0.16g莰?；菍τ丑wB與0.8ml 35％高氯酸加熱12小時。用2ml水稀釋后，混合物用乙酸乙酯萃取(將乙酸乙酯層棄去)。用2N氫氧化鈉使水相呈堿性，并用乙酸乙酯萃取三次。有機層用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。經(jīng)硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇/庚烷＝10/1/5→7/1/4)純化，得到(+)-對映的標題化合物(B異構(gòu)體)，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.57(d，J＝2.5Hz，1H)；7.61(dd，J，2.5，J2＝8.3Hz，1H)；7.38(s，1H)；7.13(d，J＝8，3；1H)；7.02(s，1H)；6.83(s，1H)；4 32-4.14(m，3H)；1.73(s，b，2H).
類似于上述方法，通過水解莰?；菍τ钞悩?gòu)體A得到(-)-對映的標題化合物(A異構(gòu)體)。
1)2-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-1-氨基乙烷類似于上述E)c)中所述方法，由2-苯基氮丙啶制得的化合物，經(jīng)硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇/氨水＝10/1/0.1)純化，得到標題化合物，為無色粘稠油狀物。
游離形式或藥理學上可接受的鹽的形式的式I化合物，下文中簡稱為“本發(fā)明藥劑”，具有藥理學活性，因此擬用作藥物。具體地講，它們是25-羥基維生素D3-羥化酶的強的、選擇性抑制劑，其可進攻骨化三醇(例如25(OH)D3-24-羥化酶)的C20-27側(cè)鏈，因此可使具激素活性的維生素D3-代謝物(例如骨化三醇)發(fā)生分解代射，而它們對骨化三醇本身合成的影響極弱，這種合成是通過25(OH)D3-1-羥化酶進行的。
選擇性抑制作用可以例如按下列試驗方法測定1-羥化酶的活性該活性可以在人角質(zhì)化細胞的融合培養(yǎng)物中直接測定，而為了測定進攻C20-27側(cè)鏈的羥化酶類的活性，必須用1，25(OH)2D3(10nM)對融合培養(yǎng)物進行16小時預(yù)處理，以校準其活性(這些方法描述于Bikle，D.D.等人，J.Clin.Invest.78，557)。
角質(zhì)化細胞培養(yǎng)物經(jīng)乳房復(fù)位術(shù)從新鮮的成人皮膚中分離出正常的人角質(zhì)化細胞，并立即在無菌條件下使用。按照Bikle等人，Biochemistry25(1986)1545-1548所用的改良方法，在無血清條件下和無滋養(yǎng)層條件下進行分離和培養(yǎng)。選擇這些條件是為了避免可能保留于血清和/或滋養(yǎng)層中的維生素D-代謝物的未明確的作用。用無菌植皮刀從真皮上分離出表皮后，將表皮在37°于0.25％胰蛋白酶溶液中保溫45分鐘。之后刮掉細胞，并將其置于50ml含有10％FCS的HBSS中，以阻滯進一步的胰蛋白酶的消化，并在2000rpm條件下離心2分鐘。懸浮于KGM(即含有0.1ng/mlEGF、5μg/ml胰島素、0.5μg/ml氫化可的松、牛垂體提取物和抗菌素(慶大霉素、兩性霉素)的低(0.06mM)鈣濃度的精確配制的無血清基質(zhì))中的所得細胞團塊可得到原始培養(yǎng)物。在37°于恒溫箱中通入卡波金(95％O2/5％CO2)24小時后，除去未附著的細胞，用新鮮的KGM洗滌燒瓶并充入燒瓶中。然后每隔一天更換培養(yǎng)基，當細胞達到80-90％融合時(通常在平板培養(yǎng)后6至10天)，使細胞傳代。為進行傳代，除去舊的KGM，并通過用0.125％胰蛋白酶進行短時間處理(5分鐘)置換掉附著的角質(zhì)化細胞，然后加入到HBSS+FCS中，離心，最后再懸浮于KGM中，按此方式，1平板原始培養(yǎng)物產(chǎn)生3平板的第一傳代細胞。為了擴大最終的細胞數(shù)目，按上述方法進一步培養(yǎng)角質(zhì)化細胞，并且它們一般以其第二傳代形式使用。
a)維生素D3-羥化酶的選擇性抑制作用人角質(zhì)化細胞在KGM中的融合培養(yǎng)物在低鈣濃度(0.06mM)具有通過1-羥化酶產(chǎn)生骨化三醇的極高的能力，然而，通過側(cè)鏈氧化作用進行的連續(xù)代謝活性幾乎是完全缺乏的。因此，在融合培養(yǎng)物中的1-羥化酶的抑制作用是直接測定的，而在各羥化酶(例如24-羥化酶)校準后連續(xù)代謝的抑制作用是通過按Bikle等人(1986)(上述文獻)所述方法用10nM骨化三醇進行過夜(17小時)預(yù)處理測定的。
1-羥化酶的活性和在連續(xù)代謝[例如，1，24，25(OH)3D3+1，24氧代，25(OH)2D3的形成]中依然保持類骨化三醇活性的具體步驟的活性、3-表骨化三醇代謝物的形成、保留在水相中的極性代謝物的形成，以及那些側(cè)鏈裂解的表示及其被試驗化合物的抑制作用是通過下列3H-25(OH)D3(Amersham；比活性約為0.61mCi/n mole)的氧化作用如下測定的將在1mlKGM和在6孔板中的融合的人角質(zhì)化細胞在37℃以一式兩份的方式與3H-25(OH)D3一起培養(yǎng)1小時(1-羥化酶)、4小時(連續(xù)代謝)，以及間隔1至24小時，并且所述培養(yǎng)在無骨化三醇和用10nM骨化三醇預(yù)培養(yǎng)后的條件下進行、以及在不加入和加入濃度范圍為0至10μM的試驗抑制化合物的條件下進行。之后，每孔用1ml甲醇終止反應(yīng)，刮出細胞，并與上清液和兩份洗滌物(用1ml甲醇和0.8ml水洗滌)一起轉(zhuǎn)移至試管中。通過用2.1ml和1mlCHCl3在室溫下連續(xù)萃取從合并的溶液和細胞團塊中全部萃取出未改性的3H-25(OH)D3和絕大多數(shù)產(chǎn)物。測定在CHCl3相、在水中的3H-活性和全部的3H-產(chǎn)率。延長培養(yǎng)時間間隔(＞4小時)會引起水相中3H-活性的極大增加，這是由于高極性代謝物和在揮發(fā)性產(chǎn)物中的3H-活性的明顯下降，這幾乎完全歸因于其中3H-標記在C26/27的側(cè)鏈裂解的發(fā)生。然后在氬氣氛中在35°蒸發(fā)合并的CHCl3萃取物，將殘余物溶于0.4ml乙醇中，將一等份試樣在Zorbax-Sil柱(Dupont；4.6×250mm)上進行HPLC分析，該分析采用非線性梯度洗脫劑，該梯度洗脫劑為97∶3至85∶15的己烷∶2-丙醇，流速為2ml/min，全部運轉(zhuǎn)時間為70分鐘。在共同色譜法中通過與未標記的標準物比較，確定底物和各個代謝物的峰。在濃度為0至10μM的具體抑制劑存在下測定各產(chǎn)物形成的程度，并用Dixon Plot計算抑制強度(IC50)(1/速率比抑制劑濃度)。通過比較某一抑制劑的IC50值，可以評估各連續(xù)過程和1-羥化酶的選擇性。
b)3H-胸苷與人角質(zhì)化細胞的結(jié)合-在其分解代謝的選擇性抑制劑的存在下維生素D-代謝物的抗增殖作用3H-胸苷結(jié)合是在96孔板中如下進行測定的以最初密度為每孔104個細胞將在200μlKGM中的低鈣濃度的角質(zhì)化細胞進行平板培養(yǎng)(第二傳代)，并在充入卡波金(95％O2/5％CO2)的條件下在恒溫箱中于37℃保持24小時。之后，在有和無25(OH)D3或1α，25(OH)2D3(兩者濃度范圍為0至7nM)存在下，加入在1μl乙醇中的濃度范圍為0至10μM的試驗化合物，每個濃度進行一式三份試驗。只含有溶劑或維生素D-代謝物的空白試驗位于每一三份孔的后面。在無溶劑存在下每板加入5至10個空白樣。經(jīng)24小時后，加入50μl在KGM中的3H-胸苷(1μCi)，繼續(xù)培養(yǎng)17小時，最后通過細胞收集和溶解來終止培養(yǎng)。
細胞收集是在Filtermate 196-Harvester(Packard-Canberra)上進行的。在第一步驟中，將上清液從96孔濾板中吸出，并用水洗滌(3X)。按下述方式對這些濾板進行的測定清楚地表明，沒有流出具有結(jié)合的3H-活性的細胞。然后通過用100μl 0.125％胰蛋白酶的PBS溶液在37℃處理5分鐘使附著在培養(yǎng)板中的細胞釋放出來，收集在一個新的濾板上，并用水洗滌(3X)。加入50μl閃爍雞尾酒(MicroScint O，Packard)，并在Microplate Scintillation Counte(Topcount，PackardCanberra)上計數(shù)出3H-活性。
所用數(shù)據(jù)為平均值±SEM(n＝3)。在各種濃度側(cè)鏈代謝抑制劑存在下，由維生素D-代謝物引起的增殖的抑制作用的IC50值是如下確定的即使負增殖率對一種抑制劑濃度作圖，而其它抑制劑的濃度保持恒定(Dixon Plot)，反之亦然。不論抑制作用的機理如何，諸IC50值可以在該圖中由X軸上的截距讀出。
本發(fā)明藥劑在濃度約為0.01μM至約10μM時在上述試驗a)和b)中顯示出抑制活性。
本發(fā)明藥劑因此可作為進攻維生素D3的C20-27側(cè)鏈的25-羥基維生素D3-羥化酶的選擇性抑制劑，用于治療在維生素D-應(yīng)答性組織中的增殖和分化疾病，特別是用于治療這樣的病癥，其中希望選擇性抑制激素骨化三醇的分解代謝作用而不妨礙由其前體25(OH)D3進行其合成，例如增強和延長內(nèi)源性激素水平，因此對增殖和分化、對免疫功能及對鈣體內(nèi)平衡具有有益的作用，例如對于皮膚的過度增殖性和炎性疾病(例如牛皮癬和濕疹疾病)、由病理性和伴隨的正常性老化引起的結(jié)締組織的退行性變化、預(yù)防毛發(fā)脫落和毛發(fā)生長的再生，以及除皮膚外的腫瘤的抑制、增強對同種異體移植術(shù)的耐受性、類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨再造型等都具有有益作用。
對于這些適應(yīng)證，適合的劑量當然將取決于例如所用的本發(fā)明藥劑、宿主、給藥途徑、以及所要治療的適應(yīng)證。然而，一般地，對于動物來說，在日劑量為約1mg/kg至約20mg/kg動物體重就可獲得令人滿意的結(jié)果。對于較大的哺乳動物(例如人體)而言，日劑量為約70mg至約1400mg本發(fā)明藥劑，它們方便地如下給藥例如可以每天最多兩次或四次的分次劑量用于經(jīng)腸/全身性治療，以及以小于0.5％(例如0.1％)至約2％的濃度在霜劑/溶劑中用于局部治療。
本發(fā)明藥劑可以與常用可藥用稀釋劑和載體，以及任選的其他賦形劑一起混合。
它們可以通過任何常用途徑給藥，特別是經(jīng)腸，例如經(jīng)口服途徑給藥，例如以片劑或膠囊劑的形式給藥，或者局部給藥，例如以洗劑、凝膠劑、霜劑、噴霧劑和溶液，例如眼用或鼻用溶液或氣霧劑的形式用于皮膚和粘膜(例如眼、呼吸道、陰道、口腔和鼻腔)的局部治療。
它們可以單獨給藥或與低劑量的骨化三醇或與標準物，例如環(huán)孢菌素A(SandimmunR)結(jié)合給藥，以提高免疫抑制和抗炎作用；比通常情況低得多的單獨的藥物劑量會降低不希望的副作用。本發(fā)明藥劑可以替代用糖皮質(zhì)激素類(例如地塞米松、倍他米松、去氫氫化可的松)和其他免疫抑制劑的治療，并可用降鈣素和甲狀旁腺激素補充治療。
對映體化合物N-[4-(4-氯苯基)苯甲?；鵠-2-(1H-咪唑-1-基)-2(S)-苯基-1-氨基乙烷(實施例8)及其(R)-對映體(實施例9)是上述適應(yīng)證的優(yōu)選藥劑。它們是進攻維生素D3的C20-27側(cè)鏈但不妨礙其由前體25(OH)D3合成的25-羥基維生素D3-羥化酶的選擇性抑制劑。例如在上述兩個試驗a)和b)中對于(S)-和(R)-對映體已分別測定了其具有抑制側(cè)鏈代謝的IC50值為10nM至50nM。
——試驗a)在穩(wěn)定3-表1，25(OH)2D3水平時分別為40nM和12nM，在穩(wěn)定1，25(OH)2D3、1，24，25(OH)3D3和1，24氧代，25(OH)2D3的總和的水平時，分別為45nM和19nM，而抑制1-羥化酶時IC50分別為530nM和620nM；——試驗b)對于使對1α，25(OH)2D3的抗增殖作用加倍所需的濃度而言，IC50值分別為30nM和35nM，而對于使25(OH)D3的抗增殖作用加倍所需的濃度而言，IC50分別為11nM和12nM。
因此，已表明對于治療例如牛皮癬，本發(fā)明藥劑可以以約0.1％至約0.5％的濃度按常規(guī)使用的類似給藥途徑局部施用到大的哺乳動物(例如人)體。
本發(fā)明還提供了用于例如局部施用的藥物組合物，該組合物包括本發(fā)明藥劑，以及至少一種可藥用載體或稀釋劑。這種組合物可以用常規(guī)方式制備，即通過使本發(fā)明藥劑與至少一種可藥用載體或稀釋劑一起混合來制備。單位劑型含有例如約20mg至約700mg活性物質(zhì)。
優(yōu)選的是在治療牛皮癬方面的應(yīng)用。
本發(fā)明藥劑是具有比對結(jié)構(gòu)上類似的化合物所預(yù)期的更顯著的和更具選擇性的抑制25(OH)D3-羥化酶的活性。
權(quán)利要求
1.游離的式I化合物及其鹽 其中R1代表苯基、萘基、噻吩基或吡啶基，而這四個取代基任選被鹵素、烷氧基、烷基、二烷基氨基或氰基一取代，且R2代表氫；或者R1代表氫且R2代表吡啶基或2-(5-氯)吡啶基；R3代表氫、鹵素、烷基、氰基、烷氧羰基、烷基羰基或任選被取代的氨基；和X代表CH或N。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的游離的式Ip化合物或其可藥用酸加成鹽 其中或者R1p代表在4位被氯任選一取代的苯基，及R2p代表氫，或者R1p代表氫及R2p代表2-(5-氯)吡啶基，和Xp代表CH或N；或R1p代表1-萘基，R2p代表氫和Xp代表CH。
3.以外消旋體或以2(S)-或2(R)-對映體形式、以游離形式或以鹽形式存在的化合物N-[4-(4-氯苯基)苯甲酰基]-2-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基-1-氨基乙烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X代表CH，和或者R1代表氫和R2與R3分別代表以外消旋體或(+)-或(-)-對映體形式存在的2-(5-氯)吡啶基和4-氯，或代表2-吡啶基和4-氯，或3-吡啶基和4-氯，或4-吡啶基和4-氯，或2-(5-氯)吡啶基和4-乙氧基，或2-(5-氯)吡啶基和4-正丁氧基；或者R2代表氫，R3代表4-氯和R1代表以外消旋體或(+)(S)-對映體形式存在的4-氯苯基，或代表1-萘基，該類化合物是以游離形式或鹽的形式存在的。
5.制備權(quán)利要求1化合物的方法，該方法包括a)酰化相應(yīng)的式II化合物， 其中諸取代基如權(quán)利要求1中所定義，以引入相應(yīng)的聯(lián)苯基-4-羰基；或者b)為了制備式Ia化合物， 其中R3和X如權(quán)利要求1中所定義，和R′1具有與權(quán)利要求1中所定義的R1相同的意義，但不為氫，使相應(yīng)的式III或式IIIa化合物與相應(yīng)的式IV化合物反應(yīng)，并回收所得的游離形式或鹽形式的式I化合物， 其中R′1如該權(quán)利要求中所定義，和R3如權(quán)利要求1中所定義， 其中X如權(quán)利要求1中所定義。
6.一種藥物組合物，該藥物組合物包含游離形式或藥理學上可接受的鹽形式的權(quán)利要求1至4中任何一項所述的化合物，以及至少一種可藥用載體或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式的式I的吡咯化合物，其中各取代基具有各種意義。它們可以例如通過?；?、或通過打開氮丙啶或噁唑環(huán)來制備。這些化合物可以作為藥物，尤其是作為25-羥基維生素D3-羥化酶的選擇性抑制劑用于治療在維生素D應(yīng)答性組織中的增殖和分化疾病。
文檔編號A61K31/4196GK1120039SQ9510603
公開日1996年4月10日 申請日期1995年5月17日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月18日
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- 健康管理數(shù)據(jù)監(jiān)測儀的制作方法【專利摘要】本實用新型公開一種健康管理數(shù)據(jù)監(jiān)測儀，其包括主控模塊及分別與主控模塊連接的采集模塊、存儲模塊、顯示及輸入模塊，還包括用于識別使用者、并通過主控模塊控制采集模塊開啟及存儲模塊對應(yīng)存儲的身份識別模塊，所述
- 一種簡易輸液終末排回血功能鉗的制作方法【專利摘要】本實用新型涉及醫(yī)療器械【技術(shù)領(lǐng)域】，具體是一種簡易輸液終末排回血功能鉗，鉗臂包括第一鉗臂和第二鉗臂，第一鉗臂和第二鉗臂鉗互相聯(lián)動連接。當控制握柄時，由握柄帶動第一傳動件活動，第一傳動件同時帶
- 專利名稱：一種藏藥組合物在制備預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種藏藥組合物在制備預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用。背景技術(shù)：骨質(zhì)疏松是多種原因引起的一種系統(tǒng)性骨病，是以單位體積內(nèi)骨組織量減少和骨
- 專利名稱：Houttuynoid C在抑制肝臟成纖維細胞增殖藥物中的應(yīng)用的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及化合物經(jīng)藥理試驗證明可顯著抑制肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展，更具體指化合物Houttuynoid C,它可在制備抗肝纖維化藥物中應(yīng)用。背景技術(shù)：肝
- 專利名稱：殺菌消毒空氣清新劑的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及生活用品領(lǐng)域，具體的講是指殺菌消毒空氣清新劑。背景技術(shù)：我國冬季北方天氣寒冷，門窗要關(guān)閉抵御嚴寒，這樣會造成室內(nèi)空氣不流通，為細菌滋生提供了溫床，人們長時間生活在該種環(huán)境下，對身體健
- 專利名稱：胸腔穿刺皮膚拉緊裝置的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本實用新型屬于醫(yī)療用具技術(shù)領(lǐng)域，具體地講是一種胸腔穿刺皮膚拉緊裝置。背景技術(shù)：目前，臨床上在給病人進行胸腔穿刺時，需要兩手指擴撐拉緊皮膚，以便于穿刺進針，這樣操作起來十分麻煩、費時費力，且容
- 專利名稱：鎖骨骨折牽引弓的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本實用新型屬于醫(yī)療用具技術(shù)領(lǐng)域，具體地講是一種鎖骨骨折牽引弓。背景技術(shù)：目前，臨床上對于鎖骨骨折的治療大多是在骨折部位復(fù)位后再用繃帶 行“8”字固定，這樣固定很不牢固，容易松散，且操作十分麻煩、費
- 專利名稱：一種醫(yī)學影像檢查床的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本實用新型涉及醫(yī)療器械技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種醫(yī)學影像檢查床。 背景技術(shù)：目前，在對危重病人進行醫(yī)學影像檢查時，病人根本不能側(cè)翻身，要有多名醫(yī)護人員或陪護人員協(xié)助來進行，費時費力，而且由于姿勢不到
- 專利名稱：一種微米糖參四腎桃花壯陽消?？诜褐苽浞椒夹g(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明屬于醫(yī)藥保健食品領(lǐng)域，具體涉及一種微米糖參四腎桃花壯陽消疲口服液制備方法。背景技術(shù)： 目前國內(nèi)分別具有壯陽、補腎或抗疲勞、增強免疫力功能的保健食品逐漸增多。但仍缺乏采用經(jīng)高
- 專利名稱：新的吡嗪甲酰胺衍生物,其制備方法及其在藥物組合物中的應(yīng)用的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及吡嗪甲酰胺衍生物，其制備方法和在其制備藥物組合物方面的應(yīng)用。本發(fā)明一方面提供了式(I)化合物及其酸加成鹽 其中A表示通過氮原子連接于吡嗪甲酰胺系
- 專利名稱：一種茴香消炎牙膏的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及保健品領(lǐng)域，尤其涉及一種茴香消炎牙膏。 背景技術(shù)：小茴香為傘形科植物茴香的干燥成熟果實，其主要成分為揮發(fā)油，油中主要成分為茴香醚、小茴香酮。另含有α-菔烯、α-水芹烯、莰烯、二戊烯、茴
- 專利名稱：腹水消口服液及其制造方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種具有治療兼營養(yǎng)型功能的中藥口服液及其生產(chǎn)方法。鼓脹(濕熱蘊結(jié))是由濕熱傷于中焦，脾胃受損，不能升清降濁，而氣血凝滯，瘀阻脈絡(luò)，及致肝失疏泄，脾失健運，腎失開。氣、水、血互結(jié)為患，漸成
- 專利名稱：含有在水基質(zhì)中的聚(羥基苯乙烯)的化妝品組合物的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及聚(羥基苯乙烯)在化妝品組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及護理或化妝皮膚的組合物，所述皮膚包括唇或身體表面生長部位例如睫毛、眉毛、頭發(fā)和指甲，特別是人體的這些部
- 專利名稱：腹部壓力調(diào)控裝置的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本實用新型涉及ー種醫(yī)療設(shè)備領(lǐng)域，更具體地說，尤其涉及ー種腹部壓カ調(diào)控裝置。背景技術(shù)：我國現(xiàn)有截癱患者數(shù)百萬人，而且每年約數(shù)十萬人因脊髄完全或部分截斷而造截癱，且呈逐年增長趨勢。醫(yī)學上一般將第二胸
- 收納式消化內(nèi)科用胃管的制作方法【專利摘要】收納式消化內(nèi)科用胃管，屬于醫(yī)療器械【技術(shù)領(lǐng)域】。本實用新型的技術(shù)方案是：包括胃管收納盒和胃管，其特征是胃管收納盒左側(cè)設(shè)有開關(guān)盒，開關(guān)盒右上側(cè)設(shè)有導(dǎo)線，導(dǎo)線右側(cè)設(shè)有給藥裝置箱，給藥裝置箱內(nèi)設(shè)有給藥馬達
- 專利名稱：一種治療心腎陰虛型胸痹的中藥制備方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及中藥制備方法技術(shù)領(lǐng)域，更具體的講是一種治療心腎陰虛型胸痹的中藥制備方法。背景技術(shù)：目前治療心腎陰虛型胸痹，一般采用1、亞硝酸異戊酯過量產(chǎn)生較多的變性血紅蛋白，可致缺氧性貧血，
- 前端曲度可調(diào)式氣管導(dǎo)管的制作方法【專利摘要】一種前端曲度可調(diào)式氣管導(dǎo)管，包括氣管導(dǎo)管、氣囊、充氣管、充氣口，還包括拉繩、拉環(huán)、拉繩鞘和彈簧圈，氣管導(dǎo)管的內(nèi)設(shè)有拉繩鞘；彈簧圈置于氣管導(dǎo)管前端；拉繩穿過拉繩鞘與氣管導(dǎo)管前端固定；拉環(huán)與拉繩連接；
- 專利名稱：保健補酒或保健補腎膠囊及其制備方法和應(yīng)用的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明是關(guān)于保健補酒或保健補腎膠囊及其制備方法和應(yīng)用，一種保健補酒、保健補腎膠囊、及其制備方法及中草藥混合物(或原料混合物)，以下簡稱為原料混合物，在制備治療多種疾病的保
