專利名稱：使用2-氨基嘌呤衍生物治療和預防人類皰疹病毒7感染的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及對于由人類皰疹病毒7(HHV-7)引起的感染的治療，以及使用各種化合物制備用于治療這些癥狀的藥物。
這里所說的“治療”適當時包括預防。
EP-A-141927(Beecham集團公司)公開了作為抗病毒藥的式(A)化合物Penciclovir及其鹽、磷酸酯和?；苌?在EP-A-216459(Beecham集團公司)中公開了Penciclovir的鈉鹽水合物。在“第14屆國際微生物學會議摘要集”(Manchester，England，1986年9月7-13日)的Abstract p.V11-5p.193(Boyd等)也公開了Penciclovir及其抗病毒活性。
式(A)化合物的口服活性生物前體是式(B)化合物及其象式(A)化合物一樣定義的鹽和衍生物 其中X是C1-6烷氧基、NH2或氫。在EP-A-141927中公開了其中的X是C1-6烷氧基或NH2的式(B)化合物，而在EP-A-182024(Beecham集團公司)中公開的其中X是氫的式(B)化合物是優(yōu)選的前體藥物。式(B)化合物的一個特別優(yōu)選的實例是在EP-A-182024中提到的其中X是氫，而且兩個OH基采取乙?；苌镄问降氖?B)化合物，以后稱之為famciclovir。
已經(jīng)提到式(A)和(B)化合物及其鹽和衍生物在治療由皰疹病毒(例如1型單純性皰疹、2型單純性皰疹、水痘一帶形皰疹、EB病毒和細胞巨化病毒)引起的感染方面可能有效。
人類皰疹病毒7(HHV-7)是最近發(fā)現(xiàn)的皰疹病毒家族的成員。此病毒最早在1989年由健康個體的外圍血淋巴細胞(PBL)在導致T細胞活化的條件下培養(yǎng)時分離出來的。
此病毒DNA的限制性內切核酸酶圖譜分析表明，這種新的病原體與其它已知的人類皰疹病毒不同。自那時以后，已經(jīng)由多達75％的健康成人的唾液中分離得到了HHV-7。在約90％的正常人的血清中可以檢測出HHV-7的抗體，血清轉化常在2歲后的兒童時期發(fā)生。
HHV-7有可能在人類免疫缺陷病毒(HIV-1)的活化中起重要作用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，以上化合物具有潛在的抗HHV-7活性。
因此，本發(fā)明提供了一種治療人類中HHV-7感染的方法，該方法包括使需要這種治療的人服用有效數(shù)量的式(A)化合物或其生物前體，或者它們中任何一個的可藥用鹽、磷酸酯和/或?；苌?這里所用的“?；苌铩币辉~包括其中存在一個或多個?；娜魏问?A)化合物衍生物。除了那些本身有生物活性的衍生物之外，這些衍生物也屬于式(A)化合物的生物前體。
式(A)化合物可以采取EP-A-216459(Beecham集團公司)中公開的各種形式之一。
在上述的歐洲專利文獻中敘述了生物前體可藥用鹽和衍生物的實例，其內容在本文中引用作為參考。
一種特別有意義的式(B)化合物是稱為famciclovir(FCV)的9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁-1-基)-2-氨基嘌呤，它是Penciclovir(PCV)的很好吸收的口服形式。
式(A)化合物及其生物前體、鹽和衍生物可以按照在前述歐洲專利文獻中所述制備。
具體地說，化合物famciclovir可以對人類口服，并且可以配成糖漿、片劑或膠囊的形式。若采用片劑形式，任何適合配制這種固體組合物的藥物載體均可使用，例如硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、葡萄糖、大米、面粉和白堊。該化合物也可以采取包含在可攝取的膠囊(例如明膠)中的形式，或者做成糖漿、溶液或懸浮液。合適的液體藥物載體包括乙醇、甘油、鹽水和水，其中可以加入香味劑或著色劑以形成糖漿。
對于非腸道用藥，制備含有此化合物和滅菌的載體的流體單位劑量形式。根據(jù)載體和濃度，該化合物可以是懸浮的或是溶解的。非腸道用的溶液通常由化合物溶在載體中，過濾滅后菌裝入合適的小瓶或安瓿瓶中并密封之來制備。最好是將諸如局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑等輔助劑也溶在載體中。為了提高穩(wěn)定性，可以將組合物裝入小瓶并減壓去水后冷凍。
非腸道用的懸浮液按照基本上相同的方式制備，只是化合物是懸浮而不是溶解在載體中，而且在懸浮于滅菌的載體中之前先在環(huán)氧乙烷作用下滅菌。最好是在組合物中加有一種表面活性劑或潤濕劑，以便有利于本發(fā)明化合物的均勻分布。
優(yōu)選的非腸道制劑包括用其中特別是含有Penciclovir鈉鹽水合物的滅菌的水或生理鹽水(pH在7.4附近或更大)配制的水基制劑。
這些組合物通常都附有關于有關的藥物治療的書寫或印刷的使用說明。
對治療病毒感染有效的數(shù)量與感染的本質及嚴重程度和哺乳動物的重量有關。
合適的劑量單位可以包含50mg至1g活性組分，例如100至500mg。這些劑量可以每天服用1到4次或更常用的是每天2或3次。一般來說，該化合物的有效劑量是每天每kg體重0.2至40mg，或者更常用的，每天每kg體重10至20mg。在famciclovir的情形，劑量單位為250mg、500mg或750mg，優(yōu)選250mg或500mg。
本發(fā)明還提供了式(A)化合物或其生物前體，或者它們中任何一個的可藥用的鹽，磷酸酯和/或?；苌镌谥苽溆糜谥委烪HV-7感染的藥物中的應用。這種治療可以按照上面所述的方式進行。
本發(fā)明還提供了一種用于治療HHV-7感染的藥物組合物，它包括有效數(shù)量的式(A)化合物或其生物前體，或者它們中任何一個的可藥用鹽，磷酸酯和/或?；苌?，以及一種可藥用的載體。這類組合物可以按照上面所述的方式進行。
式(A)化合物及其前體藥物與干擾素相組合顯示出增效的抗病毒作用，因此，使用含這兩種組分的組合產(chǎn)物以相同或不同的途徑順序或同時地服用的治療方法也屬于本發(fā)明的范圍。在EP-A-271270(Beecham集團公司)中介紹了這類產(chǎn)物。
一種鑒定方法包括在0.01μM-100μM的劑量范圍內進行對人臍帶血細胞病變效應的抑制作用?？偟牟襟E如“Human Herpesvirus；Epidemiology，Molecular Biology and Clinical Pathology-Conference proceedings”一書(Ablashi D.V.編)第23章中所述。
PCV對抗人臍帶血細胞中的HHV-7的鑒定a從臍帶血中分離出人單核細胞，用試驗病毒接種一式三份。一小時后加入相同的化合物稀釋液，使最終濃度為0、5、10、50或100μM。3-6天后，除掉細胞，用特異的單克隆抗體使用間接免疫熒光法(IFA)試驗病毒的存在。每個樣品讀取三個各100個細胞的區(qū)域。
a化合物的稀釋液是在人臍帶血病毒接種1小時后加入。用抗補體免疫熒光法(ACIF)測定感染的細胞％。所有的數(shù)字均為三名供血者的臍帶血的平均結果，每個樣品三份讀數(shù)。每個讀數(shù)代表實際計數(shù)3個區(qū)域。
權利要求
1.一種治療(包括預防)哺乳動物(包括人)的HHV-6感染的方法，該方法包括使需要這種治療的哺乳動物服用有效數(shù)量的式(A)化合物或其生物前體，或者它們中任何一個的可藥用鹽、磷酸酯和/或?；苌铩?br> 2.式(A)化合物或其生物前體或者它們中任何一個的可藥用鹽、磷酸酯和/或?；苌镌谥圃煊糜谥委?包括預防)HHV-7感染中藥物的應用。
3.一種用于治療(包括預防)HHV-7感染的藥物組合物，其中包括式(A)化合物或其生物前體，或它們中任何一個的可藥用鹽、磷酸酯和/或酰基衍生物，以及一種可藥用的載體。
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項的方法，應用或組合物，其中的治療是針對受人類免疫缺陷病毒感染的患者中的HHV-7感染。
5.根據(jù)權利要求1至4中任一項的方法，應用或組合物，其中的化合物是famciclovir。
6.根據(jù)權利要求5的方法，應用或組合物，其中famciclovir的用藥劑量為250mg、500mg或750mg，每天二或三次。
全文摘要
使用式(A)化合物或其生物前體，或者它們中任何一個的可藥用鹽、磷酸酯和/或酰基衍生物制造用于治療(包括預防)HHV-7的感染的藥物。
文檔編號A61K31/52GK1136277SQ94194328
公開日1996年11月20日 申請日期1994年11月11日 優(yōu)先權日1993年11月12日
發(fā)明者R·A·韋爾霍奇 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司